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補体制御タンパク質とは、補体系の構成要素と相互作用するタンパク質のことである。
補体系は、「補体活性化調節因子（RCA）」と呼ばれるタンパク質のネットワークによって厳密に制御されており、標的細胞を「自己」または「非自己」として区別するのに役立ちます。このタンパク質ファミリーのサブセットである補体制御タンパク質（CCP）は、補体系の構成要素との相互作用を指示する保存された繰り返しドメインによって特徴付けられます。[ 1 ] これらの「寿司」ドメインは、CCPファミリーの他の推定メンバーを同定するために使用されてきました。このファミリーに属さない他の多くのRCAタンパク質があります。
ほとんどのCCPは宿主細胞表面での補体系の活性化を阻害し、自己免疫によって引き起こされる損傷から宿主組織を保護します。そのため、これらのタンパク質は自己免疫疾患や癌において重要な役割を果たします。[ 2 ]
このファミリーに属するよく研究されているタンパク質のほとんどは、2つのクラスに分類できます。
膜結合型補体制御因子
可溶性補体制御因子
特徴的なCCPドメインを持つ他のタンパク質として、寿司ドメイン含有（SUSD）タンパク質ファミリーのメンバーやヒトCUBおよび寿司マルチドメインファミリー（CSMD）などが同定されている。[ 3 ]
人体内のすべての細胞は、膜結合型RCAタンパク質であるCR1、DAF、またはMCPのいずれか、あるいは複数によって保護されている。因子HとC4BPは血漿中を循環し、グリコサミノグリカンなどの宿主特異的多糖類に結合することによって自己表面にリクルートされる。[ 4 ]
ほとんどのCCPは、コンバターゼ活性を阻害することによって機能します。コンバターゼ、特にC3コンバターゼC3b.BbとC4b.2aは、補体系の中心的構成要素であるC3bを活性化することによって補体活性化を促進する酵素です。CD46などの一部のCCPは、他のRCAをリクルートして、発達中のコンバターゼをタンパク質分解的に不活性化します。CD55や他のCCPは、活性酵素の迅速な解離を促進します。他のCCPは、補体系の最終エフェクターの活性を阻害します。たとえば、CD59は補体ペプチドC9のオリゴマー化をブロックし、膜攻撃複合体（MAC）の形成を遅らせます。[ 5 ]
例えば、C3b.Bbは代替経路の一部である重要なコンバターゼであり、因子BがC3bに結合し、その後切断されることで形成されます。これを防ぐために、因子Hは因子Bと競合してC3bに結合します。因子Hが結合に成功すれば、コンバターゼは形成されません。因子Hは、ヒトの体内のほとんどの細胞の構成成分であるシアル酸が存在すると、C3bにずっと容易に結合できます。逆に、シアル酸が存在しない場合は、因子BがC3bに容易に結合できます。これは、C3bが「自己」細胞に結合している場合、シアル酸の存在と因子Hの結合によって補体カスケードの活性化が阻止されることを意味します。C3bが細菌に結合している場合は、因子Bが結合し、カスケードは通常どおり開始されます。因子Hを用いたこの免疫調節機構は、いくつかの細菌病原体によって利用されています。[ 6 ]
RCAタンパク質は通常、寿司ドメインまたはショートコンセンサスリピート（SCR）とも呼ばれるCCPドメインを持っています。このようなβサンドイッチドメインは約60個のアミノ酸残基からなり、それぞれ4つの保存されたシステインが2つの保存されたジスルフィド結合（「abab」方式で酸化されている）に配置され、保存されたトリプトファンが1つありますが、それ以外は配列が大きく異なる場合があります。最近、これらのドメインの順序、空間的関係、および構造が機能の決定に不可欠であることが実証されました。[ 7 ]
最初に決定されたCCP構造は、因子Hの16番目のモジュールの溶液構造（pdb:1hcc）でした。[ 8 ]それ以来、他のCCPドメインは、 NMR分光法（緩和研究も含む、例えばCD55のモジュール2と3（pdb:1nwv））[ 9 ]またはX線回折（共結晶パートナーも含む、例えばCR2 CCPモジュールとC3dの複合体（pdb:1ghq））[ 10 ]によって解明されています。
補体は、炎症や自己免疫に関連する多くの疾患に関与していることが示唆されている。[ 11 ] RCAネットワーク、CCP、および補体系の構成要素間の相互作用を標的とする治療法の開発努力により、エクリズマブなどの成功した薬剤が開発された。
補体の機能不全が組織損傷に寄与する主なメカニズムは2つあります。[ 12 ]
補体制御が健康にとって重要であることは、最近の研究で強調されており、因子Hの遺伝子に点突然変異または一塩基多型を持つ人は、非定型溶血性尿毒症症候群[ 13 ] 、緻密沈着病（または膜性増殖性糸球体腎炎2型）、そして高齢者に多く見られることから特に注目される加齢黄斑変性症[ 14 ] などの疾患にかかりやすい可能性があることが示唆されている。ヒト補体制御因子を発現する遺伝子組み換え豚は、異種移植に使用された最初の遺伝子組み換え豚の1つであった[ 15 ] [ 16 ]。
補体制御タンパク質は悪性腫瘍にも関与している。補体タンパク質は、直接的な補体攻撃と補体依存性細胞傷害の開始の両方によって悪性細胞から保護し、これは特定のモノクローナル抗体療法と相乗効果を発揮する。しかし、一部の悪性細胞では、特にCD46、DAF、CD59などの膜結合型補体制御タンパク質の発現が増加していることが示されている。[ 17 ]このメカニズムにより、一部の腫瘍は補体の作用を回避できる。
CCPは病原性微生物によって広く利用されてきた。[ 18 ]淋病と髄膜炎の原因菌である淋菌と髄膜炎菌は、因子HやC4bpなどの可溶性調節因子との結合を含む、CCPを利用した多くのよく研究された回避戦略を持っている。ワクシニアウイルスなどの多くのウイルスは、補体系を回避する目的で、CCPの模倣体をエンベロープに組み込んでいる。麻疹ウイルスなどの他の微生物は、感染中に細胞に侵入するための受容体としてCCPを使用している。これらの戦略はそれぞれ、髄膜炎菌の場合のように、ワクチンの開発の標的となる可能性がある。
統合失調症の特定の形態は、脳内の補体系の調節異常によって媒介される過剰なシナプス刈り込みという根本的な生物学的メカニズムによって特徴づけられる。 [ 19 ]そのため、脳特異的補体阻害因子CSMD1の遺伝子変異は、統合失調症の発症リスクと関連している。[ 20 ] [ 21 ]
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