海綿状血管腫

海綿状血管腫
海綿状肝血管腫の顕微鏡写真。H &E 染色。
専門	腫瘍学、血液学、心臓学、脳神経外科

海綿状血管腫は、海綿状血管腫、静脈奇形、または海綿状血管腫とも呼ばれ、^{[1] [2]出生時に存在する}病変からの内皮異形成による静脈奇形の一種です。脳の海綿状血管腫は、脳海綿状血管腫またはCCMと呼ばれます。血管腫と呼ばれていますが、海綿状血管腫は内皮過形成を示さないため腫瘍ではありません。異常な組織により、空洞、つまり「洞窟」を通る血流が遅くなります。血管は周囲の細胞と必要な接合を形成せず、平滑筋からの構造的支持が妨げられ、周囲の組織への漏出を引き起こします。出血と呼ばれる血液の漏出は、この疾患に関連することが知られているさまざまな症状を引き起こします。

脳にこの病気がある人は、症状が出る場合と出ない場合があります。この病気の合併症の中には、生命を脅かすものや、正常な機能に大きな支障をきたすものがあります。脳の圧迫、脳組織内の出血、視覚障害、発話や言葉の使用の困難、記憶喪失、運動失調、水頭症などにより、危険な発作が起こることがあります。それほど深刻ではない症状としては、頭痛や腕や脚の衰弱やしびれなどがありますが、これらの症状だけでは、この病気にかかっているとは言えません。眼では、外眼筋や視神経に支障や損傷が生じ、複視、進行性眼球突出、視力低下、その他の視覚変化として現れることがあります。部分的または完全な失明につながる可能性があります。肝臓でこの病気が発生した場合、通常は症状は現れませんが、一部の人は右上腹部の痛み、少量の食物を食べただけで満腹感、食欲減退、吐き気、嘔吐を経験することがあります。^{[3] [4]}

脳海綿状血管腫の患者では、約50％に局所発作が見られ、25％にCCMの位置に対応する局所神経欠損が見られます。^[5]

海綿状血管腫は、血管がある体のほぼどこにでも発生する可能性があります。泡のような洞窟の外観から、ラズベリーに似ていると説明されることもあります。毛細血管血管腫とは異なり、海綿状血管腫は生命を脅かす可能性があり、治癒しません。

洞窟腫のほとんどは先天性であると考えられていますが、生涯にわたって発症することもあります。^[6]明確な原因はありませんが、研究では遺伝子変異がこの病気を引き起こすことを示唆しています。皮膚に現れる先天性血管腫は、血管性母斑または赤あざとして知られています。

家族性脳海綿状奇形は発生することが知られています。変異は常染色体優性遺伝するか、散発的に発生します。全体として、家族性疾患は症例の3分の1から半分を占めると考えられています。^[7]米国では、脳海綿状奇形を患うヒスパニック系患者の約50％が家族性型です。対照的に、家族性型の疾患は白人の症例のわずか10〜20％を占めています。^[8]この違いの理由は現在のところわかっていません。

いくつかの遺伝子（K-Rev相互作用トラップ1（ССМ1）、マルカバニン（CCM2）、プログラム細胞死タンパク質10（ССМ3 ））は、これらの病変に関連すると考えられる変異を持つことが特定されています。 ^{[9] [10] [11]}これらの遺伝子は、それぞれ7q21.2（7番染色体長腕）、7p13（7番染色体短腕）^[12]、3q25.2-q27（3番染色体長腕）に位置しています。これらの病変については、 Online Mendelian Inheritance in Manサイトでさらに詳しく説明されています。参照番号はそれぞれOMIM 116860、OMIM 603284、OMIM 603285です。

脳や脊髄に発生する海綿状血管腫は、脳海綿状血管腫、またはより一般的には脳海綿状血管腫（CCM）と呼ばれ、^{[13] [2]}白質に発生することもありますが、大脳皮質に接していることも少なくありません。大脳皮質に接すると、患者にとって潜在的な発作の焦点となる可能性があります。他の海綿状血管腫とは異なり、この血管腫には組織がなく、その境界は包まれていません。そのため、時間の経過とともに大きさや数が変化することがあります。^[6]

脳海綿状血管腫には3つのタイプがあります。散発性タイプは症例の約85％に見られ、通常は単一の病変として存在します。散発性タイプは、「ツーヒット」遺伝子仮説により発生すると考えられており、1つの病原性対立遺伝子は遺伝子変異により影響を受け、もう1つの対立遺伝子は散発性突然変異により影響を受けます。^{[5]散発性CCMに関しては、66％が}大脳半球に、20％が脳幹に、6％が小脳に、8％が脳の深部にある基底核または核に見られます。 ^[5]家族性CCMは症例の15％を占め、内皮細胞機能と血管新生の障害につながる遺伝子の生殖細胞系列変異が原因です。^[5]家族性CCM変異体は通常、複数の病変を呈します。^[5] 3番目のタイプは放射線誘発性CCMで、頭蓋内放射線が原因で発生します。放射線誘発性CCMの危険因子には、10歳未満での頭蓋内放射線や高線量の頭蓋内放射線（3000センチグレイ（cGy）以上）が含まれます。^[5]

海綿状血管腫は肝臓の最も一般的な良性腫瘍であると誤って呼ばれています。 ^[14]通常、奇形は1つですが、患者の40％で肝臓の左葉または右葉に複数の病変が発生する可能性があります。^[3]大きさは数ミリメートルから20センチメートルまでの範囲です。5センチメートルを超えるものは巨大血管腫と呼ばれることがよくあります。^{[3]これらの病変は}静脈奇形として分類するのが適切です。

眼では眼窩海綿状血管腫として知られ、男性よりも女性に多く見られ、最も一般的には20～40歳に発生します。^[15]この腫瘍は通常、視神経の外側にある筋円錐内にあります。患者に症状がない限り、通常は治療されません。視力障害は、視神経が圧迫されたり、外眼筋が囲まれたりしたときに起こります。

海綿状血管腫の原因はいくつか知られていますが、まだ原因がわかっていないケースもあります。他の病状に使用される放射線治療が、一部の患者で海綿状奇形を引き起こすことが示唆されています。 ^{[16]血管腫は、内皮細胞の急速な増殖と周皮細胞の過形成、または異常な細胞分裂}周皮細胞 の結果としての組織の肥大化の結果です。血管腫の発症機序はまだ解明されていません。成長因子とホルモンの影響が異常な細胞増殖に寄与していると示唆されています。海綿状肝血管腫は、妊娠した女性によく診断されます。^[4]この結果、エストロゲンレベルが肝海綿状血管腫の発生に役割を果たしている可能性があると考えられています。

遺伝子研究では、特定の遺伝子の変異または欠失が病気の原因であることが示されています。脳海綿状血管腫（または奇形）で特定されている遺伝子は、CCM1（KRIT1とも）、CCM2（MGC4607、マルカバニンとも）、CCM3（PDCD10とも）です。これらの遺伝子の機能喪失が脳海綿状血管腫の原因であると考えられています。^[17]さらに、病気の発症には「セカンドヒット変異」が必要であるとも考えられています。つまり、染色体上に存在する2つの遺伝子の1つに変異があるだけでは海綿状血管腫を引き起こすのに十分ではなく、両方の対立遺伝子に変異があると奇形を引き起こすということです。さらに、血管腫全般の研究では、血管腫が発生する組織ではヘテロ接合性の喪失が一般的であることが示されています。 ^[18]これは、異常な細胞増殖には単一の対立遺伝子変異以上が必要であることを裏付けるものである。KRIT1は、マウスの動脈血管の発達において転写因子として作用することが示されている。CCM2はCCM1（KRIT1）と重複構造を持ち、発現すると足場タンパク質として作用する。両遺伝子はMAP3K3に関与しており、同じ経路の一部であると思われる。

CCM2はマウスの胎児死を引き起こすことが示されています。最後に、CCM3遺伝子はCCM1およびCCM2と同様の発現を示すことが示されており、その機能に関連があることを示唆しています。現在、その正確な機能を決定した実験はありません。^[19]増殖シグナル伝達経路を制御するこれらの遺伝子の機能の欠如は、制御不能な増殖と腫瘍の発生につながります。2018年には、静脈圧の上昇による内皮ストレスの増加下にある機能不全のタイトジャンクションを持つ内皮細胞の増殖が、海綿状血管腫の発症の病態生理学的根拠となるという理論が立てられました。^[20]

グラディエントエコーT2WI磁気共鳴画像法（MRI）は、海綿状血管腫を診断するための最も感度の高い方法です。^[21] MRIは診断のための非常に強力なツールであり、1980年代にこの技術が登場して以来、海綿状血管腫の診断が増加しています。^[16]レントゲン写真の外観は、一般的に「ポップコーン」または「桑の実」の形と表現されます。^[22] コンピューター断層撮影（CT）スキャンは、海綿状血管腫を診断するための感度または特異度の高い方法ではありません。^[23] 他の診断を除外するために必要な場合を除き、血管造影は通常必要ありません。さらに、腫瘍組織から生検を採取して顕微鏡で検査することができます。海綿状血管腫の治療法は、血管肉腫などの癌性腫瘍の治療よりも積極的ではないため、海綿状血管腫の診断は不可欠です。しかし、MRI所見は実質的に診断に必須であるため、検証のために生検が必要になることはほとんどない。^[23]

超音波検査では、肝臓の海綿状血管腫は、後方音響増強を伴う均質な高エコー病変として現れる。CTまたはMRIスキャンでは、動脈相で周辺の球状/結節状の増強を示し、増強領域の一部が減衰する。門脈相では、進行性の求心性増強を示す。遅延相では、コントラストの保持を示す。T2強調画像では高信号を示す。^[24]

無症状の病変は治療を必要としないかもしれないが、大きさの変化がないか監視する必要があるかもしれない。鼻、唇、まぶたの病変の大きさの変化は、進行を遅らせるためにステロイド 薬で治療できる。ステロイドは経口摂取するか、腫瘍に直接注射することができる。腫瘍に圧力を加えることで、血管腫の場所の腫れを最小限に抑えることもできる。小さな粒子を使用して血液供給を遮断する処置は、硬化療法として知られている。これにより、腫瘍が縮小し、痛みが軽減される。処置を行った後、腫瘍が血液供給を再開する可能性がある。^[25]海綿状血管腫によって引き起こされた病変が周囲の健康な組織を破壊している場合、または患者が大きな症状を経験している場合は、手術を使用して海綿状血管腫を少しずつ除去することができる。^[23] 手術の一般的な合併症は出血と失血である。血管腫を除去した後に再発する可能性もあります。^{[25]さらに、}脳卒中や死亡のリスクもあります。^[26]

脳海綿状血管腫の治療には、放射線手術または顕微手術がある。^[27]治療方法は、部位、大きさ、症状、および病変からの出血歴によって異なる。^[27]脳海綿状血管腫が中枢神経系の表在性である場合、または放射線による周辺組織の損傷リスクが高すぎる場合は、一般に顕微手術が好まれる。さらに、患者の状態悪化を伴う大出血や難治性の症状（発作や昏睡など）がある場合も、顕微手術介入のさらなる適応となる。ガンマナイフ放射線は、放射線手術の好ましいメカニズムである。この方法では、周辺組織を比較的温存しながら、脳海綿状血管腫に正確な放射線量を照射できる。^[27]体の他の部位の海綿状血管腫に対するこれらの治療方法については、研究が限られている。

いくつかの研究は、病気の進行の見通しに関する詳細を提供することに取り組んできました。2つの研究では、脳海綿状血管腫からの出血は一度もないが発作の症状がある人のうち、毎年0.5％が出血の影響を受けていることが示されています。^[26]対照的に、過去に脳海綿状血管腫からの出血を経験したことのある患者は、その後の出血の影響を受けるリスクが高くなります。この統計は非常に幅広く、年間4％から23％の範囲です。^[26]追加の研究では、女性と40歳未満の患者は出血のリスクが高いことが示唆されていますが、同様の研究では同じ結論には達していません。^[26]ただし、海綿状血管腫が完全に切除された場合、成長や再出血のリスクはほとんどありません。^[28]平均余命に関しては、この奇形の患者に関するデータが十分に収集されていないため、代表的な統計分析を提供できません。^[16]

海綿状血管腫は他の静脈奇形と誤診されることが多いため、その真の発生率を推定することは困難である。^[29]脳および脊髄の海綿状血管腫（脳海綿状血管腫（奇形）（CCM））は、あらゆる年齢で発症する可能性がありますが、通常は性的嗜好がなく、30代から40代に発症します。実際、CCMは人口の0.5％に存在します。しかし、奇形のある人の約40％に症状があります。無症状の人は通常、奇形が散発的に発生した人ですが、症状のある人は通常、遺伝子変異を受け継いでいます。^[6] CCMの診断の大部分は成人ですが、CCM症例の25％は子供です。^[6]米国では成人の約5％が肝血管腫を患っていますが、そのほとんどは無症状です。^[30]肝血管腫は通常30～50歳に発生し、女性に多く見られます。^[4]乳児肝海綿状血管腫の症例は非常にまれです。眼の海綿状血管腫は男性よりも女性に多く見られ、年齢は20～40歳です。^[15]

• ラッセル・アール・バックル（1968年 - 2019年）、ミズーリ州死刑囚、バックル対プレサイス訴訟^原告[31]
• アルベルト・コンタドール（ 1982年生まれ）、スペインの引退した自転車選手^[32]
• フローレンス・グリフィス・ジョイナー（1959年 - 1998年）、アメリカの陸上競技選手^[33]
• ルイーズ・クルーグ（ 1983年生まれ）、アメリカの回想録『ルイーズ：修正』の著者、自身の診断について^[34]
• ラファエル・ロヴァート・ジュニア（1983年生まれ）、ブラジリアン柔術家、元総合格闘家^[35]
• フレデリック・マー（1952年生まれ）、香港の政治家、実業家^[36]
• フェデリコ・メルキオーリ(1987年生まれ)、イタリアのサッカー選手^[37]
• マーヴィン・モーガン（1983年 - 2021年）、イングランドのサッカー選手^[38]
• ブジャール・ニシャニ(1966年 - 2022年)、アルバニア元大統領^[39]
• ジェフ・ターピニアン（1987年生まれ）、アメリカの引退したフットボールのラインバッカー^[40]
• ライアン・ウェストモアランド（1990年生まれ）、アメリカの引退した野球選手^[41]

脳海綿状血管腫の治療では、通常、脳神経外科手術が選択される。 ^[42]定位放射線療法による治療の有効性、特に長期的な効果については研究が必要である。 ^[43]しかし、海綿状血管腫の位置により脳神経外科手術が危険すぎる場合、放射線療法は依然として治療法として研究されている。遺伝子研究者は、病気の原因と血管形成のメカニズムの特定に取り組んでいる。^[26] この奇形を持つ患者をいつどのような治療法で治療するのが適切かをより適切に評価するために、臨床試験が実施されている。 ^[16]さらに、海綿状血管腫患者の長期的見通しに関する情報がないため、長期研究が実施されている。^{[44]国際海綿状血管腫患者登録簿[45]}として知られる既存の登録簿は、海綿状血管腫と診断された患者から情報を収集し、非侵襲的治療法の発見を容易にしている。^[26]

• 海綿状血管腫治療同盟「私たちの使命は、海綿状血管腫に苦しむ人々に情報を提供し、支援し、動員し、より良い治療法と治癒法の研究を推進することです。私たちは、希少疾患のモデルとして、戦略的で創造的、かつ利益の高い介入策を開発し、実行することでこれを実現します。」
• Cavernoma Alliance UK、「使命：海綿状血管腫の治療法の発見、治療の改善、そしてその過程で海綿状血管腫に苦しむ人々への支援に取り組む。」