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| エイリアス | AIM2、PYHIN4はメラノーマ2では存在しない | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム：604578; MGI : 2686159;ホモロジーン: 83226;ジーンカード：AIM2; OMA :AIM2 - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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インターフェロン誘導性タンパク質AIM2は、メラノーマ2には存在しないタンパク質、または単にAIM2としても知られ、ヒトではAIM2遺伝子によってコードされるタンパク質です。[5] [6]
AIM2は造血細胞に見られる細胞質センサーで、微生物または宿主細胞由来の二本鎖DNA （dsDNA）の存在を認識します。 [7] AIM2様受容体（ALR）ファミリーはAIM2に基づいて設立され、現在ヒトゲノムには4つのメンバーがあります。[8]活性化されたAIM2はCARD（ASC）を含むアポトーシス関連スペック様タンパク質をリクルートし、カスパーゼ1が結合してAIM2インフラマソームを形成します。このシグナル伝達は細菌やウイルスのDNAに対する防御に寄与します。AIM2インフラマソームはPANoptosisを駆動するAIM2-PANoptosomeの不可欠な要素にもなります。[9] [10]
構造
ALRファミリーに属するタンパク質は、通常、N末端ピリン（PYD）ドメインと、1つまたは2つのHINドメインを含む。AIM2は、長いリンカーを介して接続された2つのドメイン、N末端PYDドメイン（アミノ酸1-87）とC末端HIN-200ドメイン（アミノ酸138-337）で構成される。PYDドメインはホモタイプタンパク質間相互作用を媒介し、HINドメインは2つのタンデムオリゴヌクレオチド/オリゴ糖結合（OB）フォールドでDNAに結合します。[11]
関数
AIM2は、細胞質dsDNAセンサーとして機能する自然免疫系の構成要素であり、抗ウイルスおよび抗菌防御、ならびに自己DNAが関与する自己免疫疾患において役割を果たしている。アダプターASCタンパク質とともに、AIM2はAIM2インフラマソームとして知られるカスパーゼ-1活性化複合体を形成する。このAIM2インフラマソームは、 PANoptosisを促進するAIM2-PANoptosomeと呼ばれるより大きな細胞死誘導複合体の不可欠な構成要素でもある。[9] [10]
AIM2インフラマソームの形成における最初のステップはDNA結合である。AIM2のHINドメインは、配列に依存しない方法で、BフォームdsDNA（ウイルス、細菌、さらには宿主のいずれか）の両方の鎖に結合します。ただし、DNA配列は少なくとも80塩基対の長さでなければなりません。[12]相互作用は主に静電的であり、正に帯電したアミノ酸残基がDNAバックボーン上のリン酸および糖部分と協調しています。dsDNAの結合によりPYDドメインが置換され、次に同型PYD-PYD相互作用を介して下流のインフラマソームアダプタータンパク質ASCと結合します。 [13] ASCは2つの部分からなるPYD-CARD含有タンパク質です。ASCのCARDドメインはプロカスパーゼ-1（CARD-CARD相互作用）を複合体にリクルートし、AIM2インフラマソームの基本構造要素を作成します。カスパーゼ 1 は自己活性化し、プロ IL-1β、プロ IL-18、ガスデルミン Dの切断を処理します。ガスデルミン D の N 末端フラグメントはピロプトーシスを誘導し、成熟したサイトカインIL-1βおよびIL-18が細胞から放出されるようになります。
AIM2はPANoptosisも誘導します。PANoptosisは、自然免疫センサーによって開始され、 PANoptosomeを介してカスパーゼと受容体相互作用タンパク質キナーゼ（RIPK）によって駆動される、顕著な自然免疫、炎症、溶解性細胞死の経路です。 [14] [15] PANoptosomesは、細菌、ウイルス、真菌感染症などの病原体、病原体関連分子パターン、損傷関連分子パターン、サイトカイン、感染症、炎症性疾患、がんの際の恒常性変化に反応して、生殖系列コード化パターン認識受容体（PRR）（自然免疫センサー）によって組み立てられる多タンパク質複合体です。[15] [16] [17] [18] [19] [20] [21] [22] [23 ] [24] [ 25 ] [26 ] [27] [28] [29] PANoptosomeを形成するために、AIM2インフラマソームは、フランシセラ・ノビシダや単純ヘルペスウイルス1（HSV1）などの特定の病原体に反応してカスパーゼ8、FADD、RIPK3、RIPK1とさらに相互作用し、 PANoptosisを促進します。
規制
インフラマソームの組み立ての制御は、細胞の恒常性維持に必須である。AIM2 の活性化は、2 つの HIN ドメインから成り、 PYD を欠くマウスタンパク質 p202 によって阻害される。PYDドメインがないため、ASCタンパク質はリクルートされない。HIN1 ドメインはDNAに結合し、HIN2 ドメインは AIM2 と相互作用する。HIN2 ドメインは AIM2 の DNA 結合表面をブロックしないため、AIM2 の DNA 結合親和性は影響を受けない。p202 と AIM2 の DNA への結合は、宿主防御と病的な DNA 誘発性炎症のバランスをとると考えられている。p202 と AIM2 の両方が同量存在する場合、dsDNA 結合をめぐって競合が発生する。[30]
ヒトIFI16の新しい転写アイソフォームであるIFI16-βも、AIM2インフラマソームの組み立てを阻害することが示されています。そのドメイン構造は、2つのHINドメインを含む点でマウスp202のドメイン構造に似ています。同様に、AIM2と相互作用し、dsDNA結合で競合し、ASCリクルートを妨害します。[31] p202とIFI16-βの研究によると、2つのHINドメインを発現するタンパク質は、単一のHINドメインを含むタンパク質よりもdsDNAに強力に結合するようです。[32]
翻訳後修飾に関しては、まだ十分な知識がありません。しかし、 TRIM11はAIM2に結合し、その分解を促進することが報告されています。そのため、TRIM11はAIM2インフラマソームの負の調節因子である可能性があります。[33]
臨床的関連性
AIM2 は広範囲の微生物を感知し、保護的なインフラマソームまたは PANoptosome を介した宿主反応を引き起こします。最近の発表では、AIM2 インフラマソームが非感染性疾患にも役割を果たしていることが示されています。
感染
細菌
細菌DNAは宿主細胞の感染中に細胞質に放出され、そこでAIM2やその他の細胞質DNAセンサーによって認識される。AIM2は、野兎病菌、リステリア・モノサイトゲネス、肺炎球菌、マイコバクテリウム属、ジンジバリス菌、黄色ブドウ球菌、ブルセラ・アボルタス、クラミジア・ムリダルムなど、多くの病原細菌を認識することが分かっている。[7] I型インターフェロンは、細菌感染中にAIM2インフラマソームの活性を増強する。[34] [35]さらに、AIM2はフランシセラ・ノビシダに反応してAIM2-PANオプトソーム複合体を組み立て、炎症性細胞死であるPANオプトーシスを誘導する。[9]
ウイルス
AIM2インフラマソームは、細胞質に侵入したDNAウイルスの遺伝物質を認識することができるため、ウイルス感染に対する防御において重要な役割を果たします。しかし、AIM2はすべてのDNAウイルスに反応するわけではありません。現在までに、マウスサイトメガロウイルス（MCMV）、ワクシニアウイルス、およびヒトパピローマウイルスのみがAIM2インフラマソームを誘導することが観察されています。[7] AIM2は単純ヘルペスウイルス1（HSV1）にも反応し、AIM2-PANオプトソームを形成し、PANオプトーシスを引き起こします。[9]
その他の病原体
さらに、AIM2は真菌病原体アスペルギルス・フミガタス[36]や原生動物マラリア原虫プラスモディウム・ベルゲイ[37]に対する宿主防御を媒介することが示されている。
癌
AIM2をコードする遺伝子は、もともとヒトの黒色腫細胞から単離されました。[5] AIM2は腫瘍の発達を抑制することが示されています。しかし、AIM2の発現はさまざまな腫瘍組織で異なることが観察されており、異なるがん種で独自の役割を果たしている可能性があることを示唆しています。がんにおけるAIM2の機能を調査した最近の研究では、AIM2変異に関連するがんの治療においてAKT経路を阻害する治療法の潜在的な役割が強調されています。[7]
炎症、自己免疫、その他の病状
細胞質への DNA の蓄積は、AIM2 インフラマソームを誘発する内因性の危険信号として機能する可能性があります。自己 DNA からの AIM2 の異常な活性化は、炎症性疾患や自己免疫疾患の主な原因です。乾癬、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎などの急性および慢性の皮膚疾患を持つ人の皮膚細胞では、AIM2 の発現レベルが上昇しています。炎症性腸疾患や肝臓炎の患者でも AIM2 の発現増加が報告されています。さらに、AIM2 は脳の炎症や細胞死に関与している可能性があります。[7]全身性エリテマトーデスでは、リソソームの機能不全により DNA が細胞質にアクセスして AIM2 を活性化し、 1 型インターフェロンの産生が増加します。[38]
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外部リンク
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