ニテンピラム

ニテンピラム

名前
推奨されるIUPAC名 ( E )- N 1 -[(6-クロロピリジン-3-イル)メチル]- N 1 -エチル- N ′ 1 -メチル-2-ニトロエテン-1,1-ジアミン
その他の名前 キャプスター
識別子
CAS番号	150824-47-8 はい
3Dモデル（JSmol）	インタラクティブ画像
バイルシュタイン参考文献	8489488
チェビ	チェビ:39170
チェムBL	チェムBL259728
ケムスパイダー	2298774 はい
ECHA 情報カード	100.162.838
EC番号	601-735-5
ケッグ	C18511 はい
パブケム CID	3034287
ユニ	3A837VZ81Y はい
CompTox ダッシュボード ( EPA )	DTXSID8041080
InChI InChI=1S/C11H15ClN4O2/c1-3-15(11(13-2)8-16(17)18)7-9-4-5-10(12)14-6-9/h4-6,8、 13H,3,7H2,1-2H3/b11-8+ キー: CFRPSFYHXJZSBI-DHZHZOJOSA-N
笑顔 ClC1=CC=C(C=N1)CN(\C(=C\[N+](=O)[O-])\NC)CC
プロパティ
化学式	C 11 H 15 ClN 4 O 2
モル質量	270.72 グラム/モル
外観	淡黄色の結晶性固体
密度	1.4 (g/mL)
融点	82 °C (180 °F; 355 K)
危険
GHSラベル:
ピクトグラム
シグナルワード	警告
危険有害性情報	H302
注意事項	P264、P270、P301+P312、P330、P501
薬理学
ATCvetコード	QP53BX02 ( WHO )
特に記載がない限り、データは標準状態（25 °C [77 °F]、100 kPa）の材料に関するものです。 いいえ 確認する （何ですか  ？） はいいいえ インフォボックス参照

ニテンピラムは、農業や獣医学で殺虫剤として頻繁に使用される化学物質です。この化合物は、中枢神経系の神経シグナル伝達をブロックする作用を持つ、ネオニコチノイド類に属する昆虫神経毒です。ニコチン性アセチルコリン受容体(nACHr)に不可逆的に結合し、ニューロンのシナプス後膜のイオンの流れを止めて麻痺や死に至らしめます。ニテンピラムは、昆虫が持つ nACHr の変異に対して非常に選択的であり、標的を絞った殺虫剤として広く使用されています。

1989年に始まったフィールドテストではコード名TI 304として知られていたこの化合物は、1995年に「ベストガード」という名前で農業用殺虫剤として初めて商業的に使用されたことが記録されています。^{[1]その後、}ノバルティス社はニテンピラムを「キャップスター」という商標名でノミ駆除剤として使用するために拡大し、 2000年10月に非食用動物に対するFDAの承認を得ました。ニテンピラムの現在の製造元は住友化学です。ニテンピラムは引き続き商業的に使用されていますが、市場調査のデータによると、他の殺虫剤やネオニコチノイドと比較して、世界的な使用量が大幅に減少しています。^[2]

ニテンピラムは殺虫剤や非食用動物の治療薬として使用されていることから、主な使用期間中は人体に対する毒性を研究する必要はないと考えられており、そのため、ニテンピラムが人体に与える影響についてはあまり知られていない。しかし、ラットの実験を見ると、ニテンピラムの致死量は一般に哺乳類では非常に高く（グラム単位）、一方無脊椎動物はマイクログラムまたはナノグラムの物質で死に至る。^{[3] [4]}

ネオニコチノイドは、一般的に農業用途で使用した場合の分解率が低いため、植物を吸汁する昆虫や、間接的にこれらの昆虫が運ぶ可能性のある植物病害から作物を長期にわたって保護することができます。^[1]

ニテンピラム（（E）-N-（6-クロロ-3-ピリジルメチル）-N-エチル-N'-メチル-2-ニトロビニリデンジアミン）は、開鎖クロロピリジルネオニコチノイドである。ニテンピラムは、すべての第一世代ネオニコチノイドに共通するクロロニコチニル複素環基と、分子の反応基であるファルマコフォアからなる。ニテンピラムは、化合物がnACh受容体に結合する際の主な反応部位であることが知られているニトロアミンファルマコフォアを有するが、ネオニコチノイド全般に対する反応の特異性はまだ完全には解明されていない。^[1]ニテンピラムは極性基のため、非常に親水性で、水への溶解度が極めて高い。

ネオニコチノイドは今日の農業の世界で使用されている殺虫剤の最大のグループであり、獣医治療で広く使用されていますが、遺伝毒性や生体内変化などの一般的な毒性は、ネオニコチノイドに関する最も議論の多い問題の1つです。^[5]これは主に、具体的で体系的な研究が不足しているためです。^[5]しかし、ネオニコチノイドとタンパク質の結合現象に関する研究は行われており、人間の生理学的条件におけるネオニコチノイドの可能性のある挙動の指標として役立ちます。^[6]

合成ニコチン関連化学物質（ネオニコチノイド）であるニテンピラムは、ニコチン性アセチルコリン受容体に作用するため、ニコチンに類似（アゴニスト）であると考えられています。ニコチン性アセチルコリン受容体は、交感神経系と副交感神経系に関与しており、神経系細胞と筋肉細胞がシナプスを形成する筋肉細胞に存在します。ニコチン性アセチルコリン受容体の結合親和性には、種間で差異が見られます。

ニテンピラムはニコチンアセチルコリン受容体に対するニコチンのアゴニストですが、哺乳類のニコチンアセチルコリン受容体に対する親和性ははるかに低いです。ほとんどの昆虫にとって、ニテンピラムは非常に致命的な化合物です。ニテンピラムはニコチンアセチルコリン受容体に不可逆的に結合し、化合物にさらされた昆虫を麻痺させます。親和性レベルが低いにもかかわらず、哺乳類はネオニコチノイドを過剰に摂取するとニコチン中毒反応を起こす可能性があるため、ノミに寄生されたペットには適切な用量を与えることが重要であり、常に獣医に相談するのが最善です。

ニテンピラム自体とその代謝物は、 6-クロロニコチン酸を除いて、詳細な毒性調査を受けていない。^[7]同様に、遺伝毒性の影響も不明である。研究グループによると、6-クロロニコチン酸は発がん性がなく、発達毒性物質とはみなされていない。^[6]

ニテンピラムの生体内変換に関する文献は少ない。しかし、いくつかの研究は行われている。^[6]毒物動態研究では、ヒト腸管のcaco-2細胞株がイミダクロプリドを非常に高い効率で吸収できることが示されている。^{[6] [7]この化合物は}消化管から完全に吸収され（> 92%）、血管内腔から腎臓、肝臓、肺などの末梢組織や臓器に急速に分布し、生体内変換が進む。獣医師やペットの飼い主は、このネオニコチノイドを投与してから30分以内に、ノミに寄生されたペットに対するニテンピラムの効果が現れ始めたと報告している。^[8]

ニテンピラムは6-クロロニコチン酸に代謝されると報告されている。^[6]

マウスの体内でニテンピラムはニテンピラム-COOH、ニテンピラム-デスクロロピリジン、デスメチル-ニテンピラム、ニテンピラム-CN、およびニテンピラム-デスクロロピリジン誘導体に代謝されます。^[7]ニテンピラム代謝物は詳細な研究が行われていません。しかし、これらの代謝物はシアノ基がカルボキシル基に酸化されるなどの酸化反応を起こす可能性があります。^[7] 6-クロロニコチン酸はアミノ基の水素原子と水素結合を形成できます。

ヒトのシトクロムP450酵素は、親化合物よりも毒性の強い代謝物を生成する可能性があり、硝酸塩との組み合わせで腫瘍を引き起こし、遺伝子損傷を誘発することが確認されています。^[9]生体内変換が改善され、その影響がよりよく研究され理解されるまで、研究が不十分な物質に対しては予防的アプローチを取ることが推奨されます。

ニテンピラムは多段階反応で合成されます。^{[10]この反応の}前駆化合物は2-クロロ-5-クロロメチルピリジンであり、イミダクロプリドなどの他のネオニコチノイドの製造にも使用されます。この化合物の反応は3つの反応段階を経ます。

最初のステップでは、2-クロロ-5-クロロメチルピリジンが相境界でエチルアミンと反応して、 N-エチル-2-クロロ-5-ピリジルメチルアミン分子を生成します。

その後、合成は縮合反応（ステップ 2）で進行し、溶媒のジクロロメタンとトリクロロニトロメタンを加えると、追加のニトロエチレン基を持つ中間体N-エチル-2-クロロ-5-ピリジルメチルアミンが生成されます。

最後のステップでは、メチルアミンが添加され、中間体と反応して、ファーマコフォアの塩化物基を置き換え、最終生成物としてニテンピラムが得られます。

第一世代のネオニコチノイドであるニテンピラムは、その有効性または特異性を高めるために、元の構造にさまざまな変更が加えられてきました。そのような変更の1つは、反応基/ファーマコフォアの構成をシス（E）構成からトランス（Z）構成に変更することです。^[11]この種の変更により、昆虫のnACh受容体に結合するニテンピラムの親和性が大幅に向上し、より的を絞った環境に優しい害虫駆除が可能になることが示されています。これらの化合物の変更は、ニテンピラムの耐性の増大を回避するのにも役立つ可能性があります。

2015年の研究では、卵寄生バチであるトリコグラマに対するネオニコチノイドの毒性が検査されました。特にニテンピラムは毒性が最も低く、IPM（総合的病害虫管理）治療に有効であることがわかりました。^[2]

2015年、研究者らは、ミミズであるE.fetidaに対するニテンピラムの毒性に関する研究を実施した。E.fetidaは一般的なミミズで、農地土壌を含む土壌の自然な通気性の一部を担っている。14日間の曝露期間で、ニテンピラムのE.fetidaに対する毒性（LC50）は4.34 mg/kg土壌であり、セルラーゼ活性の阻害と表皮細胞および腸細胞への損傷を示している。しかし、これはイミダクロプリド、チアクロプリド、クロチアニジンなどの類似の殺虫剤よりも毒性が著しく低く、ニテンピラムは使用されている他の多くのネオニコチノイドの代替として有効である。

ニテンピラムがミツバチの個体群に及ぼす生態学的影響については議論があり、ミツバチとその蜂蜜にニテンピラムが存在することを示す研究がある一方で、全く検出されないという研究もあるなど、相反する結果が出ている。^{[12] [13]}しかし、これはニテンピラムの世界的な市場シェアが着実に減少していることから、ニテンピラムの使用量が減少したことによるものと考えられる。

ニテンピラムは、蚊の駆除や蚊からの保護にも広く使用されています。具体的には、ニテンピラムのCulex quinquefasciatusまたは南部イエカに対する毒性がテストされました。この化合物のLC50は 0.493 ug/ml であることがわかりました。

ある研究では、一般的な魚類モデルとして、中国産の希少小魚（ Gobiocypris rarus ^{）を対象に60日間の慢性毒性試験が行われた。 [14]}試験されたネオニコチノイド（イミダクロプリド、ニテンピラム、ジノテフラン）のうち、ニテンピラムは他の化合物と比較して、短期または慢性の暴露による遺伝毒性や免疫系への悪影響がほとんどないことが示された。

同様の研究で、ニテンピラムはゼブラフィッシュのDNAに悪影響を及ぼすことが示されました。^[15]活性酸素種（ROS）の形成を阻害する酵素が深刻な影響を受け、慢性的な暴露により酸化DNA損傷が増加しました。

オックスフォード大学の化学物質安全性データには、ラットのオスとメスの両方に対するLD50毒性試験が記録されており、投与量はそれぞれ体重1kgあたり1680mgと1575mgと記録されています。^[3]そのため、人間と動物の過剰摂取の制限は非常に高く、グラムに達し、この化合物は動物の日常使用には安全であると考えられています。人間の摂取は推奨されていませんが、間接的な暴露（処理された植物を食べるなど）による副作用は発生しないことが知られています。

様々な種類の水におけるネオニコチノイドの分解を理解するために、興味深い発見がありました。^[16]地下水、表層水、完成した飲料水を検査したところ、研究者はニテンピラムの分解が主に飲料水中で起こっており、これは化合物の加水分解に起因することを発見しました。これらの分解生成物の一部は非標的生物に対して毒性があると考えられていますが、実際の毒性は不明です。ニテンピラムは紫外線の影響でも分解されるため、太陽にさらされると化合物がさまざまな分解生成物に分解されることが示唆されています。

ニテンピラム錠、商品名キャプスター^[17]は、猫や犬のノミ寄生を治療するために使用される。^[18]錠剤を経口投与すると、薬は容易かつ迅速に血液に吸収される。ノミが動物を噛むと、血液とともにニテンピラムを摂取する。ニテンピラムの効果は投与後30分で観察できる。この時点で、血漿中の高濃度が検出され、最初のノミがペットの宿主から脱落する。ある研究では、投与後6時間で、犬ではノミの寄生が96.7%、猫では95.2%減少したことが示された。^{[17] [19]}宿主に存在する成虫ノミは大幅に阻害されるため、卵の産卵が減少する。卵はニテンピラムによって直接影響を受けるのではなく、卵が排出された後にのみ影響を受ける。ニテンピラムの投与は、害虫の寄生が治まるまで繰り返すか継続する必要がある場合がある。ニテンピラムの半減期は約8時間である。したがって、治療後 24 時間で成虫のノミの約 100% が死滅しました。24 時間から 48 時間の間は効果が大幅に低下し、72 時間後には研究では効果が見られなくなりました。

観察された副作用の1つはかゆみで、ノミが抜け落ちることが原因であると思われます。治療後5時間で、猫は引っかいたり、噛んだり、舐めたり、ピクピクしたりと、より毛づくろいをしていたことが観察されました。ノミが衰えるか死ぬと、この行動は止まります。^[17]報告されたその他の副作用は、多動、あえぎ、無気力、嘔吐、発熱、食欲減退、神経過敏、下痢、呼吸困難、流涎、協調運動障害、発作、瞳孔散大、心拍数増加、震え、神経過敏です。^[20]他の研究では、副作用は観察されませんでした。^[19]

第一世代のネオニコチノイドの1つであるニテンピラムは、導入以来、農業における害虫駆除を含め、広範囲に商業的に利用されてきました。新世代のニコチノイドの開発によりその使用量は減少していますが、世界総合評価（WIA）の報告書では、総合的害虫管理（IPM）などの害虫駆除プロジェクトにおいて、依然として生態学的に実行可能な処理であると評価されています。これは、商業的に使用されている他のネオニコチノイドと比較して、毒性が低く、土壌に対する植物の吸収率が高いためです。^[21]

ニテンピラムは綿花やトウモロコシなど多くの商業作物に使用されており、^{[21] [22]}様々な方法で散布できる。一般的に使用されている技術は散布と種子処理である。種子処理により、作物を害する昆虫に対する長期的な免疫が得られる。ニテンピラムの使用は、作物を破壊する昆虫を殺しながら、非標的生物に対する毒性が低いため、作物を保護するのに非常に効果的であることがわかっている。使用はまだ一般的であるが、他のネオニコチノイドとは異なり、ニテンピラムの世界市場シェアは、2003年、2005年、2007年、2009年の製品販売データに基づくと減少しているようだ。^{[22] [5]}その理由はまだ完全には解明されておらず、他の第一世代ネオニコチノイドは同じ傾向をたどっていないようであり、ニテンピラムは同世代の化合物と比較して非標的生物に対する毒性が低いことが知られている。

しかし、使用量の減少は、さまざまな昆虫種における耐性の形成によって説明できる可能性があります。^{[22] [23]}一般的に使用されている9つのニコチノイドについて実施された研究では、 2011年から2012年の間に、一般的な農業害虫であるトビイロウンカの中で、ニテンピラムが最も耐性が増加したことがわかりました。イミダクロプリドなどの他の化合物と比較して、ワタアブラムシ（Aphis gossypii）でも耐性が大幅に増加していることが分かりました。

ニテンピラムは花粉を運ぶ植物に使用されるため、ミツバチ、野生のハチ、蝶などの花粉媒介者の個体数の減少と関連付けられています。^[5]ミミズなどの他の非標的生物もニテンピラムによって悪影響を受けると報告されています。植物自体はニコチンnACh受容体を持たないため、悪影響は見られません。

• 農薬特性データベース (PPDB) のニテンピラム