クロチアニジン

クロチアニジン

名前
IUPAC名 1-(2-クロロ-1,3-チアゾール-5-イルメチル)-3-メチル-2-ニトログアニジン[1]
識別子
CAS番号	210880-92-5 (英) はい
3Dモデル（JSmol）	インタラクティブ画像
バイルシュタイン参考文献	9196326, 8620724 ( E )
チェビ	チェビ:39178 いいえ
チェムBL	チェムBL259727 はい
ケムスパイダー	184723 (英) はい
ECHA 情報カード	100.103.171
ケッグ	C18508 はい
メッシュ	クロチアニジン
パブケム CID	86287519  (英)
ユニ	2V9906ABKQ  (電子) はい
CompTox ダッシュボード ( EPA )	DTXSID2034465
InChI InChI=1S/C6H8ClN5O2S/c1-8-6(11-12(13)14)10-3-4-2-9-5(7)15-4/h2H,3H2,1H3,(H2,8,10 、11) はい キー: PGOOBECODWQEAB-UHFFFAOYSA-N はい InChI=1/C6H8ClN5O2S/c1-8-6(11-12(13)14)10-3-4-2-9-5(7)15-4/h2H,3H2,1H3,(H2,8,10 、11) キー: PGOOBECODWQEAB-UHFFFAOYAT
笑顔 CNC(N[N+]([O-])=O)=NCC1=CN=C(Cl)S1
プロパティ
化学式	C 6 H 8 Cl N 5 O 2 S
モル質量	249.67 グラムモル−1
外観	無色の結晶
密度	1.61 g cm −3
融点	179 °C (354 °F; 452 K)
水への溶解度	327 mg/L（20℃）
ログP	0.732
酸性度（p Ka）	7.472
塩基度(p K b )	6.525
特に記載がない限り、データは標準状態（25 °C [77 °F]、100 kPa）の材料に関するものです。 いいえ 確認する （何ですか  ？） はいいいえ インフォボックス参照

クロチアニジンは、武田薬品工業とバイエル社が開発した殺虫剤です。チアメトキサムやイミダクロプリドと同様に、ネオニコチノイドです。ネオニコチノイドは、1700年代後半から殺虫剤として使用されているニコチンと化学的に類似したクラスの殺虫剤です。クロチアニジンと他のネオニコチノイドは、昆虫の中枢神経系で、シナプス後アセチルコリン受容体を刺激して活性化する神経伝達物質であるアセチルコリンと同じ受容体であるnAChRの作動薬として作用します。クロチアニジンと他のネオニコチノイドは、ニコチンよりも長持ちするように開発されました。ニコチンはより毒性が高く、環境中ですぐに分解されます。

欧州食品安全機関（EFSA）による2018年のレビューでは、クロチアニジンなどのネオニコチノイド系農薬のほとんどの用途は野生のミツバチやミツバチにリスクをもたらすと結論付けられました。^{[2] [3]} 2022年に米国環境保護庁（EPA）は、クロチアニジンが連邦政府がリストした絶滅危惧種または絶滅危惧種の67％と重要な生息地の56％に悪影響を及ぼす可能性があると結論付けました。^[4]この農薬は2018年以来、欧州連合全体ですべての屋外使用が禁止されていますが、広く使用されている米国および世界の他の地域では条件付きで承認されています。^{[5] [6]}

クロチアニジンは、有機リン系、カーバメート系、ピレスロイド系の殺虫剤の代替品です。有機リン系やカーバメート系に比べ、人間を含む哺乳類に対するリスクは低く、害虫が有機リン系やピレスロイド系殺虫剤に対する耐性を獲得するのを防ぐのに役立っています。^{[7] [8] [9]}

クロチアニジンは、噴霧、散布、土壌灌注（植物の根からの吸収用）、注射液（樹木の枝や幹、サトウキビの茎など）、および種子処理（植物の成長に伴って根から殺虫剤を吸収する種子をクロチアニジンで覆う）での使用が認可されている。この化学物質は、多くの国でさまざまな農業害虫から植物を保護するために使用できるが、引用可能な英語の情報源には、オーストラリア、オーストリア、ベルギー、ブルガリア、カナダ、チェコ共和国、デンマーク、エストニア、フランス、フィンランド、ドイツ、ギリシャ、ハンガリー、イタリア、アイルランド、日本、韓国、リトアニア、オランダ、ニュージーランド、ポーランド、ポルトガル、セルビア、スロバキア、スロベニア、スペイン、英国、米国が記載されている。クロチアニジン、特にトウモロコシの種子処理での使用は、ドイツ、イタリア、スロベニアで取り消されるか、一時停止されている。この停止措置はEUの農薬法に準じたものであり、主にトウモロコシなどの処理された種子から農薬の粉塵が吹き飛ばされ、ミツバチが花粉媒介の役割を果たしていた近くの農場に飛散することでミツバチが急性中毒に陥ったことと関連している。^{[10] [11] [12] [13] [14] [15] [16]}

クロチアニジンは2017年に世界保健機関によって屋内残留散布用に事前承認されました^。[17]

ニコチンは200年以上も農薬として使われてきましたが、環境中での分解が速すぎ、大規模農業ではあまり役に立たない選択性に欠けていました。しかし、この問題に対処するために、ニコチンの代替品としてネオニコチノイド（クロロニコチニル系殺虫剤）が開発されました。クロチアニジンは、有機リン系、カーバメート系、ピレスロイド系の農薬の代替品です。有機リン系やカーバメート系と比較すると、人間を含む哺乳類に対するリスクは低いです。また、ヨーロッパの一部で深刻化している有機リン系およびピレスロイド系農薬に対する害虫の耐性の蓄積を防ぐのに重要な役割を果たしています。^{[18] [10] [19]}

クロチアニジンは、2001年に日本植物防疫協会により農薬として初めて登録されました。^[20]続いて、2003年に米国環境保護庁により、2004年12月までに安全性に関する追加研究が完了することを条件に条件付きで登録されました。バイエルは研究を期限までに完了できず、延期を要​​請しました。期限は2005年5月に延期され、バイエルは、米国のトウモロコシではなく、カナダのキャノーラで研究を行う許可も得ました。研究は2007年まで完了しませんでした。2007年11月の覚書で、EPAの科学者は、この研究は「科学的に妥当」であると宣言し、「ミツバチの野外毒性試験のガイドライン要件を満たしている」と付け加えました。^{[18] [21]}

クロチアニジンは条件付き登録で販売され続け、2010年4月にトウモロコシとキャノーラの種子処理剤として無条件登録が認められた。しかし、養蜂家からの懸念に応えて、EPAは11月に覚書を発表し、提出された研究の一部は不十分であるように思われ、無条件登録は取り消されたと述べた。^{[22] [23]}

2012年、EPAは9年以上もクロチアニジンの登録を維持しているが、登録者は安全性を確認する十分な研究結果を提出していないと主張し、養蜂家と環境保護団体の連合は3月21日に請願書を提出し、EPAが製品の審査を行うまでクロチアニジンの農業分野での使用を禁止するよう求めた。請願者は、EPAがクロチアニジンやその他のネオニコチノイド系農薬の登録審査を、花粉媒介者への影響に関する懸念に応えて前倒ししたことは承知しているが、このプロセスには6～8年かかるとEPAは予測しており、花粉媒介者への脅威の緊急性に対処するにはまったく不十分であると述べている。^[24]

規制当局はクロチアニジンの毒性データベースを「広範囲」と表現しており、この化学物質の登録を裏付けるために世界中で多くの研究が検討されている。実験室および現場での試験により、クロチアニジンは多くの試験種に対して比較的低い毒性を示すが、他の種に対しては極めて高い毒性を示すことが明らかになった。毒性は、曝露が短期（急性）か長期（慢性）かによって異なる。^{[10] [14] [22] [25] [26]}

ミツバチは、人間の食生活の約3分の1を占める作物の受粉をしており、全世界で約2,240億ドル相当の作物に相当します。^[27] 2006年以降、米国の養蜂家は、説明のつかない蜂の巣の減少（30％以上）を報告し始め、蜂群崩壊症候群（CCD）と呼ばれる現象を引き起こしました。CCDの原因は依然として議論されていますが、単一の原因ではなく、むしろ採餌植物の不足、感染症、繁殖、農薬などの要因の組み合わせであるとする科学的コンセンサスが形成され始めています。いずれも単独では壊滅的ではありませんが、組み合わせて発生すると相乗効果があります。^{[28] [29] [30] [31]}

オーストラリア農薬・獣医薬庁は、クロチアニジンは接触や経口摂取により「ミツバチにとって最も急性毒性の高い殺虫剤の一つ」であると指摘している。^[32]クロチアニジンは植物に吸収される全身性殺虫剤であるため、花粉や花蜜に残留するクロチアニジンがミツバチや他の花粉媒介者に長期的影響を及ぼす慢性毒性曝露の可能性もある。環境保護庁（EPA）によると、働きバチへの影響に加え、慢性曝露による幼虫の致死的および/または亜致死的影響、女王バチの生殖への影響も懸念されている。しかし、2012年の声明でEPAは、クロチアニジン製品が認可された量で使用された場合に、長期曝露によりミツバチのコロニーが大きな損失を受けることを示すデータは知らないと報告した。^{[33] [34]}

ミツバチやその他の花粉媒介昆虫はクロチアニジンに対して特に敏感であり、実験室および現場での毒性試験の結果からもそれが明らかであり、2008年にフランスとドイツで、2010年と2013年にカナダでクロチアニジン処理したトウモロコシの種子の植え付けに関連した急性中毒事件^{[要出典]で実証されている。 [35] [36] [37] [38]}花粉媒介昆虫がクロチアニジンの散布に急性曝露するリスクを減らすため、ラベルの指示では、作物や雑草が開花し、花粉媒介昆虫が近くにいるときはこれらの製品の使用を禁止しているが、米国のラベルの指示では、植え付け中に処理した種子からの粉塵を減らすための粘着剤である「ステッカー」の使用は要求されていない。しかし、EPAによると、処理した種子からの粉塵を減らすために粘着剤を使用することは米国では標準的な慣行である^{[39] [40]}

2008年7月にドイツで起きた蜂殺し事件では、トウモロコシの種を植えるのに使われた空気圧装置が農薬の粉塵を空中に吹き飛ばし、それが風に運ばれて近くの菜種畑に吹き飛ばされ、そこで管理されたミツバチが花粉媒介の役割を果たしていたため、ドイツの養蜂家は巣箱の50 ～ 100%が失われたと報告した。この事故は不適切な植え付け手順と天候が原因であると判明した。しかし、2009年にドイツは、ミツバチや他の花粉媒介者がネオニコチノイド系農薬にさらされる可能性について未解決の疑問が残っているとして、トウモロコシへのクロチアニジンの使用認可を停止した。^[40]

科学者がミツバチのコロニーがCCDの影響を受けていると信じる理由のいくつかを説明した2011年の議会調査報告書によると、米国農務省は2009年に「この病気の原因は単一の要因ではないことは今や明らかである」と結論付けた。調査報告書によると、有効成分イミダクロプリドを含むネオニコチノイドや、クロチアニジンやチアメトキサムなどの類似の化学物質が、CCDとの関連について研究されている。ミツバチは、植物を通って花にまで浸透し、ミツバチが餌とする花蜜や花粉に残留することが知られているこのような化学物質の影響を受ける可能性があると考えられている。CCDを研究している科学者は花粉のサンプルを検査し、殺虫剤、殺菌剤、除草剤など、幅広い物質の発見を示している。彼らは、ミツバチが摂取する線量は致死的ではないと指摘しているが、長期にわたる曝露によって慢性的な問題が発生する可能性があることを懸念している。^{[41] [42]}

2012年に発表された報告書では、クロチアニジンやその他のネオニコチノイド系殺虫剤を塗布したトウモロコシの種子を播種するための空気圧式掘削機の使用とミツバチの死亡との間に密接な関係があることが判明した。空気圧式掘削機では種子が吸い込まれ、殺虫剤の殻の破片が侵食され、その後空気流で排出される。現地テストでは、ネオニコチノイド系殺虫剤を塗布したトウモロコシの種子を植える際に放出される粉塵の中を飛ぶ採餌ミツバチは、致死量に達するほどの曝露に遭遇する可能性があることが判明した。報告書は次のように結論付けている。「すべての現地播種実験で実証された結果としての急性致死効果は、春に養蜂家から広く報告され、トウモロコシの播種と関連していることの多いコロニー損失現象とよく比較できる。」^[43] 2012年に発表された別の現地調査では、ミツバチが採餌中に曝露される可能性のある量のクロチアニジンとイミダクロプリドの亜致死効果を調べた。致死量以下の投与は、定位、採餌、学習能力、幼虫の世話に影響を及ぼす可能性がある。この研究では、「クロチアニジンは、イミダクロプリド（1.5 ng/ハチ）よりもやや低い投与量（0.5 ng/ハチ）で有害な致死量以下の効果をもたらした。クロチアニジンでは1 ngのレベルでハチが消えたが、イミダクロプリドでは3 ngを超える投与量で初めてハチの死が記録された。」と結論付けている。^[44]

2012年の研究で、科学者らはインディアナ州の複数の養蜂場の巣箱の中や周りで死んでいるのが見つかったミツバチを分析したところ、ネオニコチノイド系殺虫剤のクロチアニジンとチアメトキサムが検出されました。この研究では、農機具の洗浄後に屋外に残された植え付け時に農機具から排出された廃棄タルクに高濃度の殺虫剤が含まれていたことがわかりました。タルクは、真空システムプランターで殺虫剤処理された種子が自由に流れるようにするために使用され、廃棄タルクは風に舞い上がり、未処理の領域に殺虫剤を拡散する可能性があるため、研究者らによって研究されました。ただし、彼らは、このように殺虫剤が拡散するかどうか、またどの程度拡散するかについては調査しませんでした。また、処理された種子が植えられてから最大2年間は土壌中に低濃度で殺虫剤が一貫して検出されたほか、ミツバチが集めた近くのタンポポの花やトウモロコシの花粉にも検出されました。^{[45] [46]}また、2012年にイタリアの研究者らは、クロチアニジンとイミダクロプリドを塗布したトウモロコシの種子を植える空気圧式掘削機が大量の農薬を空気中に放出し、ミツバチの採餌に重大な死亡を引き起こしているという調査結果を発表しました。^[47]

研究によると、クロチアニジンに汚染されたトウワタ植物は、オオカバマダラの 幼虫の発育と生存に有害な影響を及ぼす可能性があることが示されています。^{[48] [49]}

北米と欧州の農薬規制当局は、クロチアニジン製造業者がデータを提供しなければならない特定のデータのギャップと不確実性を特定しました。^{[18] [50] [51]}製造業者に要求される研究では、クロチアニジンについてさらに調査します。

• 土壌中の環境残留とその後の輪作作物への吸収
• 花粉と蜜に含まれる
• ミツバチや他の花粉媒介者への長期的な影響
• 発達免疫毒性
• 好気性水中代謝への影響
• 処理された種子からの浸出能力と
• 淡水無脊椎動物に対する急性毒性

農薬がミツバチのコロニーに及ぼす潜在的な長期的影響を研究することに伴う課題は十分に文書化されており、個々のミツバチの健康を適切に監視できないことや、個々のミツバチへの影響を巣全体に外挿できないことなどが含まれます。実験室またはフィールドテスト条件と自然環境とでミツバチやコロニーの行動が変化することも、課題に加わります。^[52]バイエル社がEPAに提出した研究は、クロチアニジンがミツバチに及ぼす潜在的な長期的影響について有用な情報を提供していますが、未解決の疑問が残っています。提出された9件の花粉媒介者フィールド研究に対するEPAの分析では、3件が無効であると結論付けられたため、EPAはクロチアニジンの規制上の決定を行う際にそれらの研究から提供されたデータを使用しませんでした。EPAは残りの研究を補足的なものとして分類しましたが、これは主に、バイエル社がEPAによるプロトコルの承認を受けずに研究を実施したためです。^{[53] [54] [55] [56] [57] [58] [59] [60]}補足研究は不確実性に決定的な答えを与えないが、リスクの特徴付けに有用である可能性のあるデータを提供する研究である。^[61]規制当局の花粉媒介者科学に対する理解が急速に進んでいることを示すように、EPAは2007年に研究の1つを健全な科学として最初に受け入れ、その後2010年11月に無効として再分類し、1か月後に補足として再分類した。^[62]この研究のEPAの分類の変更は、EPAが2003年の登録決定を変更することを法的に正当化できるデータを提供しないため、米国におけるクロチアニジンの規制上の地位に影響を与えない。^[23]農薬規制当局、研究者、業界代表者、養蜂家からなる国際グループが、ミツバチのコロニーや他の花粉媒介者への潜在的な長期的影響について残された疑問に決定的な答えを与える研究プロトコルの開発に取り組んでいる。^[63]

クロチアニジンは、それを摂取した哺乳類に対して短期的には中程度の毒性があり、長期摂取は生殖や発達への影響を引き起こす可能性がある。^{[18] [10] [13]}実験動物をヒトの代わりとして、実際の使用に関連した暴露から予想されるよりもはるかに高い用量を使用したところ、ラットはクロチアニジンに対して短期的な経口、経皮、吸入毒性が低いことが示された。マウスの場合、急性経口毒性は中程度から高いものであった。ウサギはクロチアニジンにさらされても皮膚や目の刺激はほとんどまたは全く示さず、モルモットの皮膚はクロチアニジンに感作されなかった。これらの結果をヒトに外挿すると、クロチアニジンは経口暴露では中程度の毒性があるが、皮膚接触または吸入による毒性は低いことが示唆される。クロチアニジンはわずかな目の刺激を引き起こす可能性があるが、皮膚感作物質または刺激物質であるとは予想されない。クロチアニジンは遺伝物質にダメージを与えず、ラットやマウスに癌を引き起こすという証拠もないため、ヒトに対して発癌性がある可能性は低い。^{[18] [10] [64]}

食品や動物飼料におけるクロチアニジンの残留許容量は作物や国によって異なります。しかし、世界中の規制当局は、ラベルの指示に従って使用した場合、食品中のクロチアニジン残留量は安全レベル（各国の法律や規制で定義）を超えることはないと強調しています。^{[64] [65] [66] [67] [68] [69]}

2003年の米国EPAの評価報告書では、クロチアニジンは淡水魚や河口/海水魚に直接的な急性または慢性のリスクを及ぼさず、陸生または水生の維管束植物および非維管束植物にもリスクを及ぼさないと述べられている。廃棄指示に従わなかった場合、クロチアニジンは水生無脊椎動物に有毒であると考えられている。^[18]カナダの害虫管理規制庁は、クロチアニジンを水生無脊椎動物に対して「非常に有毒」だが、魚に対してはわずかに有毒であるとしている。^[14]

2003年のEPA報告書では、水質モニタリング研究は実施されていないが、クロチアニジンは環境中で極めて移動性が高く持続性が高いため、登録者（バイエルや武田など）がクロチアニジンを地表に直接散布する圃場での使用を要求した場合、広範囲にわたる地下水汚染につながる可能性のある化学物質の特性があると述べられている。2010年のEPA報告書では、登録者（バイエルや武田など）が最近、ラベルに新しい用途を追加したことが指摘されており、その中には2003年に指定されたよりもはるかに高い散布率で土壌表面/葉に直接散布する農薬の使用も含まれている。その結果、新しい用途では、クロチアニジンが処理された地域から近くの表層水域に移動する確率は、種子処理として使用する場合よりもはるかに高い。^[70]

EPAによると、クロチアニジンは、比較的大量の化学物質を急性投与された試験鳥類に対しては実質的に無毒である。しかし、EPAの評価では、処理された種子を摂取すると、絶滅危惧種ではない小鳥類および絶滅危惧種の小鳥類（鳴鳥など）に慢性毒性リスクをもたらす可能性があることが示されている。試験鳥類に比較的大量のクロチアニジン処理された種子を餌として与えたところ、コリンウズラの卵殻の厚さに影響が出た。^{[18] [10] [13]}カナダ害虫管理規制庁は、クロチアニジンを鳥類に対して「中程度の毒性」があるとしている。^[14]

実験室および現場での試験では、クロチアニジンは環境中で持続性および移動性があり、加水分解に対して安定しており、地下水に浸出する可能性があり、流出によって表層水域に運ばれる可能性があることが示されています。最悪のシナリオの推定では、最大量で何年も繰り返し散布された場合、クロチアニジンは土壌の上部15cmに蓄積する可能性があります。ただし、オーストラリア農薬当局による輪作研究のレビューでは、試験トウモロコシ種子に意図的に大量の化学物質を塗布した場合でも（認可された最大散布量の1.25mgに対して2mg/粒）、クロチアニジンは一般に、処理されたトウモロコシ種子が植えられた畑に播かれた作物に吸収されないことが判明しました。^{[18] [10]}

実験室と現場のデータから化学物質に関連する危険性が特定されると、規制当局はそれらの危険性を軽減し、各国の法律や規制で定義されている許容レベルまでリスクを下げるためにさまざまなアプローチを講じます。クロチアニジンの場合、危険性軽減には、使用できる化学物質の最大量（例：kg/エーカーまたはmg/種子）の設定、水源を保護するために処理された畑の周囲に緩衝地帯を設けること、播種作業中にクロチアニジンの粉塵や噴霧を空中に放出する可能性のある低技術の種子処理方法や装置の使用を禁止することが含まれます。^{[18] [10] [64] [71]}

クロチアニジン使用者は天候を監視し、風の強い日や雨が予想される日には、この化学物質やクロチアニジンで処理した種子を使用しないことが義務付けられています。作業員は、長袖シャツ、手袋、長ズボン、ブーツ、必要に応じてフェイスマスクまたは呼吸器などの個人用保護具の着用義務により、クロチアニジンへの曝露から保護されています。鳥や小型哺乳類が処理した種子を食べる可能性を減らすために、使用者は植えた種子が土で覆われていること、こぼれた種子があれば拾い上げることを確実にする必要があります。

2012 年には、クロチアニジンを含むネオニコチノイドが、ほこり、花粉、花蜜などを通じてミツバチに影響を与えるこれまで検出されていなかった曝露経路があること、ナノグラム未満の毒性により、蜂が蜂群崩壊症候群の主な症状である即時の致死なしに巣に戻れなくなること、農業用灌漑用水路や土壌に環境残留することを示した、査読を受けた複数の独立した研究が発表されました。これらの報告を受けて、欧州食品安全機関(EFSA) による正式な査読が行われ、2013 年 1 月に、クロチアニジンを含むネオニコチノイドはミツバチに対して容認できないほど高いリスクをもたらし、規制当局が安全性を主張する根拠となっている業界主導の科学には欠陥があり、これまで考慮されていなかったいくつかのデータギャップがある可能性があると発表されました。彼らの調査は、「トウモロコシ、菜種、穀類の種子処理に使用された粉塵飛散による曝露から、ミツバチへの高い急性リスクが確認された。また、花の蜜や花粉の残留物による曝露からも高い急性リスクが確認された。」と結論付けている。 ^{[72] [73]} 2013年4月、欧州連合はネオニコチノイド系殺虫剤の2年間の制限を可決した。^[74] この禁止は、ミツバチが好む作物（トウモロコシ、綿花、ヒマワリ、菜種）へのイミダクロプリド、クロチアニジン、チアメトキサムの使用を制限し、2013年12月1日に発効する。この動議には、科学的根拠が不十分であると主張した英国政府を含む8カ国が反対票を投じた。^[75]

2013年1月にEFSAの報告書が発表された後、英国議会は製造業者であるバイエルクロップサイエンスに対し、調査に提出した証拠の矛盾について説明するよう求めた。^[76]

2018年2月、欧州食品安全機関は、ネオニコチノイドがミツバチと野生のミツバチの両方に深刻な危険をもたらすことを示す新しい報告書を発表しました。^{[77] 2018年4月、}欧州連合加盟国は、3つの主要なネオニコチノイド（クロチアニジン、イミダクロプリド、チアメトキサム）の屋外での使用を禁止することを決定しました。^[78]

• ミツバチと有毒化学物質
• 農薬の誤用
• ミツバチに対する農薬の毒性
• 花粉媒介者の減少

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