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| ボツリヌス菌 | |
|---|---|
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| ゲンチアナバイオレットで染色したボツリヌス菌。 | |
科学的分類 
| |
| ドメイン： | 細菌 |
| 門: | バシロタ |
| クラス： | クロストリジウム |
| 注文： | 真正細菌目 |
| 家族： | クロストリジウム科 |
| 属: | クロストリジウム |
| 種： | ボツリヌス菌
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| 二名法名 | |
| ボツリヌス菌 ファン・エルメンゲム、1896
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ボツリヌス菌は、グラム陽性、 [1] 桿菌、嫌気性、胞子形成性、運動性 細菌であり、神経毒であるボツリヌス毒素を産生する能力を有する。 [2] [3]
ボツリヌス菌は多様な病原菌群です。当初はボツリヌス毒素産生能力によって分類されていましたが、現在ではボツリヌス菌群I～IVの4つのグループとして知られています。これらの細菌は、クロストリジウム・ブチリカムやクロストリジウム・バラティの一部の菌株とともに、すべて毒素を産生します。[2]
ボツリヌス毒素は、ヒトや他の動物に重度の弛緩性麻痺疾患であるボツリヌス中毒を引き起こす可能性があり、 [3]科学的に知られている天然または合成の毒素の中で最も強力な毒素であり、ヒトに対する致死量は1.3〜2.1 ng/kgです。[4] [5]
ボツリヌス菌は缶詰の膨らみとよく関連付けられており、膨らんだ変形した缶詰は細菌が生成したガスによって缶内の圧力が上昇したために起こる可能性がある。[6]
ボツリヌス菌は、食中毒（既成毒素の摂取）、乳児ボツリヌス症（毒素形成ボツリヌス菌による腸管感染）、創傷ボツリヌス症（ボツリヌス菌による創傷感染）の原因となる。 ボツリヌス菌は土壌中によく見られる耐熱性胞子を産生し、悪条件下でも生存することができる。[2]
微生物学
ボツリヌス菌はグラム陽性の桿菌で、胞子を形成する。[1]偏性嫌気性菌で、酸素が欠乏した環境でも生存する。しかし、ボツリヌス菌はスーパーオキシドディスムターゼという酵素のおかげで微量の酸素には耐えられる。スーパーオキシドディスムターゼは酸素にさらされるほぼすべての細胞にとって重要な抗酸化防御である。[7]ボツリヌス菌は胞子形成時にのみ神経毒を産生することができ、胞子形成は嫌気性環境でのみ起こる。
ボツリヌス菌は4つの異なる表現型グループ（I-IV）に分けられ、産生されるボツリヌス毒素の抗原性に基づいて7つの血清型（A-G）に分類されます。 [8] [9] DNA配列で見えるレベルでは、表現型のグループ化は全ゲノム解析とrRNA解析の結果と一致し、[10] [11]セトタイプのグループ化は毒素配列に特に焦点を当てた解析の結果に近似します。2つの系統樹が一致しないのは、毒素遺伝子クラスターが水平伝播する能力があるためです。[12]
血清型
ボツリヌス神経毒素（BoNT）の産生は、この種に共通する特徴である。毒素には7つの血清型が特定されており、それぞれにアルファベット（A～G）が割り当てられている。そのうちのいくつかは、ヒトに病気を引き起こす可能性がある。これらは、消化管にある酵素による分解に耐性がある。そのため、摂取した毒素は腸から血流に吸収される。[5] 毒素は、より小さな変異に基づいてさらにサブタイプに分類できる。[13] ただし、すべてのタイプのボツリヌス毒素は、100 °Cで15分（900秒）加熱することで急速に破壊される。80 °Cで30分加熱しても、BoNTは破壊される。[14] [15]
ほとんどの菌株は1種類のボツリヌス毒素を産生しますが、複数の毒素を産生する菌株も報告されています。ニューメキシコ州とカリフォルニア州のヒトボツリヌス中毒患者から、B型およびF型の毒素を産生するボツリヌス菌が分離されました。[16] B型毒素がF型よりも過剰に検出されたため、この毒素型はBfと指定されています。同様に、Ab型およびAf型の毒素を産生する菌株も報告されています。[12]
神経毒遺伝子は、おそらくウイルス（バクテリオファージ）から水平遺伝子伝達を受けたことが証拠から示唆されている。この理論は、ボツリヌス菌のいくつかの株で毒素の両側に組み込み部位が存在することによって裏付けられている。しかし、これらの組み込み部位は分解されており（C型とD型を除く）、ボツリヌス菌が進化のかなり過去に毒素遺伝子を獲得したことを示している。それでも、遺伝子が位置するプラスミドやその他の可動要素を介して、さらなる伝達が依然として起こっている。[17]
病気における毒素の種類
ボツリヌス毒素のA、B、E、F、H型（FA）のみがヒトに病気を引き起こす。A、B、E型は食中毒と関連し、E型は特に魚介類と関連している。C型は鳥に軟性首を生じさせ、D型は他の哺乳類にボツリヌス中毒を引き起こす。[18] G型は病気と関連していない。 [19]毒素型を決定するための「ゴールドスタンダード」はマウスの生物学的検定法であるが、A、B、E、F型の遺伝子は定量PCRを 使用して容易に区別できるようになった。[20]「H」型は実際にはA型とF型の組み換え毒素である。これはA型抗毒素によって中和されるため、もはや明確な型とはみなされない。[21]
遺伝的に他のクロストリジウム属と同定された生物由来のいくつかの株がヒトボツリヌス中毒を引き起こした。C . butyricum はE型毒素を産生し[22]、C. baratii はF型毒素を産生した。[23] C. botulinumが神経毒遺伝子を他のクロストリジウムに自然に伝達する能力は、特に食品業界では懸念されており、保存システムはC. botulinumのみを破壊または阻害し、他のクロストリジウム属は破壊または阻害しないように設計されている。[12]
代謝
多くのボツリヌス菌遺伝子は、必須炭水化物の分解と糖の代謝に関与している。キチンはボツリヌス菌にとって好ましい炭素および窒素源である。[24]ボツリヌス菌のホールA株は、キチンの分解を助ける活性キチン分解系を有する。[24]ボツリヌス菌のA型およびB型のボツリヌス毒素産生は、窒素および炭素栄養の影響を受ける。[25] [26] [27]これらのプロセスもカタボライト抑制下にあるという証拠がある。[28]
グループ
生理学的差異と16S rRNAレベルでのゲノム配列は、ボツリヌス菌種をグループI～IVに細分することを支持している。[10]一部の研究者は、毒素産生菌であるC. baratiiとC. butyricumに対応するグループVとVIを簡単に使用した。かつてグループIVであったものは、現在ではC. argentinenseとなっている。[29]
グループIIはカゼイン、凝固した卵白、調理された肉片などの天然タンパク質を分解することはできませんが、ゼラチンを分解することができます。[32]
ヒトのボツリヌス中毒は主にI群またはII群のボツリヌス菌によって引き起こされます。[32] III群の微生物は主にヒト以外の動物に病気を引き起こします。[32]
実験室隔離
実験室では、ボツリヌス菌は通常、酸素濃度2%未満の嫌気性環境下でトリプトース亜硫酸シクロセリン（TSC）培地で分離されます。これは、化学反応を利用してO 2 をCO 2に置き換えるいくつかの市販キットで達成できます。ボツリヌス菌（グループIからIII）は、pH4.8から7.0の間で増殖し、ラクトースを主な炭素源として使用できないリパーゼ陽性微生物であり、生化学的同定に重要な特性です。[33]
伝播と胞子形成
ボツリヌス菌の胞子形成の正確なメカニズムはわかっていません。ボツリヌス菌の異なる株は、耐熱性、温度、バイオームなどの環境条件に基づいて、グループI、II、IIIの3つの異なるグループに分けられます。[34]各グループ内では、異なる株が生き残るために環境に適応するための異なる戦略を使用します。[34]他のクロストリジウム種とは異なり、ボツリヌス菌の胞子は定常期に入ると胞子を形成します。[35]ボツリヌス菌は、胞子形成プロセスを開始するためにクオラムセンシングに依存しています。 [35]ボツリヌス菌の胞子は、個人がボツリヌス中毒に罹患していない限り、人間の糞便中に見つかりません が、 [36]ボツリヌス菌は人から人へ感染することはありません。[37]
運動構造
ボツリヌス菌の最も一般的な運動構造は鞭毛である。この構造はボツリヌス菌のすべての株に見られるわけではないが、ほとんどの 株は周毛鞭毛を生成する。[38]異なる株を比較すると、鞭毛の長さや細胞上に存在する数にも違いがある。[38]
成長条件と予防
ボツリヌス菌は土壌細菌である。胞子はほとんどの環境で生存でき、殺すのは非常に難しい。胞子は海面の沸騰水の温度でも生き残ることができるため、多くの食品は、胞子を殺すのに十分なさらに高い温度に達する加圧煮沸で缶詰にされている。[39] [40]この細菌は自然界に広く分布しており、あらゆる食品表面に存在すると考えられる。その最適成長温度は中温範囲内である。胞子の形では、耐熱性病原体であり、酸性度の低い食品でも生存し、増殖して毒素を生成することができる。この毒素は神経系を攻撃し、約75 ngの用量で成人を死に至らしめる。[41]ボツリヌス毒素は、食品を100 °Cで10分間保持することで破壊できるが、その効力のため、米国FDAは制御手段としてこれを推奨していない。[42]
ボツリヌス中毒は、保存食や自家製の缶詰の酸性度の低い食品が、適切な保存時間や圧力で処理されていないために起こることがあります。[43]細菌の増殖は、高酸性度、高溶解糖率、高酸素レベル、非常に低い水分レベル、またはA型の場合は3℃（38℉）未満の温度での保存によって防ぐことができます。例えば、インゲン豆などの酸性度の低い缶詰野菜は、胞子を殺すほど加熱されていない（つまり加圧された環境）ため、酸素のない環境で胞子が増殖して毒素を産生する可能性があります。しかし、漬物は増殖を防ぐのに十分な酸性度があります。[44]たとえ胞子が存在しても、消費者に危険はありません。
蜂蜜、コーンシロップ、その他の甘味料には胞子が含まれている可能性がありますが、胞子は高濃度の砂糖溶液では成長できません。しかし、甘味料が乳児の低酸素、低酸性の消化器系で希釈されると、胞子が成長して毒素を生成する可能性があります。乳児が固形食を食べ始めるとすぐに、消化液は細菌が成長するには酸性になりすぎます。[45]
ボツリヌス菌による食中毒の制御は、ほとんどすべて、胞子の熱破壊（加熱）または胞子の細菌への発芽を阻害し、細胞が増殖して食品内で毒素を生成することに基づいています。増殖を促す条件は、さまざまな環境要因に依存します。ボツリヌス菌の増殖は、pHが4.6を超えると定義される低酸性食品ではリスクがありますが[46]、pHが4.9未満では増殖が著しく遅くなります。[47]
分類学の歴史
| NCBIゲノムID | 726 |
|---|---|
| 倍数性 | 半数体 |
| ゲノムサイズ | 3.91 メガバイト |
| 染色体の数 | 2 (1プラスミド) |
| 完成年 | 2007 |
ボツリヌス菌は、 1895年にエミール・ファン・エルメンゲムによって、ボツリヌス中毒の発生に関係する自家製ハムから初めて認識され、分離された。 [48]この分離株は、もともとソーセージを意味するラテン語ボツリヌスにちなんで、ボツリヌス菌と名付けられた。（「ソーセージ中毒」は18世紀から19世紀のドイツでよく見られた問題で、ボツリヌス中毒が原因であった可能性が高い。）[ 49]しかし、その後の発生から分離された株は常に嫌気性胞子形成菌であることが判明したため、アイダ・A・ベングトソンは、バチルス属は好気性胞子形成桿菌に限定されていたため、両方をクロストリジウム属に分類することを提案した。 [50]
1959年以来、ボツリヌス神経毒素（A型～G型）を産生するすべての種はボツリヌス菌と指定されている。種内の異質性を証明する十分な表現型および遺伝子型の証拠が存在し、少なくとも4つの明確に定義された「グループ」（§ グループを参照）が他の種にまたがっており、それぞれが遺伝子種であるに値することを示唆している。[51] [29]
2018年現在の状況は以下のとおりです。[29]
- C. botulinumのG型（＝グループIV）株は、1988年以来、独自の種であるC. argentinenseとなっています。[52]
- ボツリヌス毒素を産生しないグループIのボツリヌス菌株はC. sporogenesと呼ばれます。どちらの名称も1999年以来保存されている名称です。[53]グループIにはC. combesiiも含まれます。[54]
- C. baratiiやC. butyricumに分類されないその他のボツリヌス毒素産生細菌はすべてC. botulinumと呼ばれます[55]。このグループには3つの遺伝子群が含まれています。[29]
Smith et al. (2018) は、グループ I はC. parabotulinum、グループ III は広義のC. novyi と呼ぶべきであり、 C. botulinumにはグループ II のみを残すべきだと主張している。この主張はLPSNでは受け入れられておらず、原核生物コードに基づくタイプ株の不当な変更を引き起こすことになる。(現在のタイプ株 ATCC 25763 はグループ I に該当する。) [29] Dobritsa et al. (2018) は、正式な説明はないが、グループ II は潜在的に 2 つの新種になる可能性があると主張している。[11]
ボツリヌス菌ATCC 3502の完全なゲノムは、2007年にウェルカムトラストサンガー研究所で配列決定されました。この株はタイプ「A」毒素をコードしています。[56]
診断
医師は、患者の臨床所見に基づいてボツリヌス中毒の診断を検討することがあるが、臨床所見には典型的には両側性頭蓋神経障害の急性発症と対称性下行性筋力低下が含まれる。[57] [58]ボツリヌス中毒のその他の重要な特徴には、発熱がないこと、対称性の神経学的欠損、正常または遅い心拍数と正常血圧、および視力障害以外の感覚欠損がないことがあげられる。[59] [60]ボツリヌス中毒の種類を診断し、ギランバレー症候群、脳卒中、重症筋無力症など、同様の所見を示す他の疾患を除外するには、注意深い病歴聴取と身体検査が最も重要である。[61]検討するボツリヌス中毒の種類に応じて、診断のための異なる検査が適応となる場合がある。
- 食中毒ボツリヌス症：毒素の検出が診断につながるため、マウスを用いた生物学的検定による血清中の毒素分析を行う必要がある。[62]
- 創傷性ボツリヌス症：細菌の増殖が診断の鍵となるため、創傷部位からボツリヌス菌を分離することを試みるべきである。 [63]
- 成人腸管ボツリヌス症および乳児ボツリヌス症：便サンプルからのボツリヌス菌の分離と増殖が診断の根拠となる。 [64]乳児ボツリヌス症は、救急室では見逃されがちな診断である。[65]
他の病気を除外するのに役立つ可能性のある他の検査は次のとおりです。
- 筋電図検査（EMG）や抗体検査は、重症筋無力症やランバート・イートン筋無力症候群（LEMS）の除外に役立つ可能性がある。[66]
- 脳脊髄液（CSF）タンパク質と血液の採取はギランバレー症候群や脳卒中の除外に役立ちます。[67]
- 発疹やダニの存在がないか患者を詳しく身体検査することで、ダニ媒介性ダニ麻痺の可能性を排除するのに役立ちます。[68]
病理学
食中毒ボツリヌス症
食中毒ボツリヌス症の兆候や症状は、通常、毒素が体内に入ってから18～36時間後に始まりますが、摂取した毒素の量に応じて数時間から数日かかることもあります。症状には以下が含まれます。[69] [70]
- 複視
- 視界がぼやける
- 眼瞼下垂
- 吐き気、嘔吐、腹部のけいれん
- 不明瞭な発音
- 呼吸困難
- 嚥下困難
- 口の渇き
- 筋力低下
- 便秘
- 膝などの深部腱反応の減少または消失
創傷ボツリヌス症
創傷ボツリヌス症を発症する人のほとんどは、1日に数回薬物を注射するため、発症症状が最初に現れた時期と毒素が体内に入った時期のタイムラインを特定することは困難です。黒タールヘロインを注射する人によく見られます。[71]創傷ボツリヌス症の兆候と症状には以下が含まれます。[70] [72]
- 飲み込みや発話の困難
- 顔面の両側の筋力低下
- 視界がぼやける、または二重に見える
- 眼瞼下垂
- 呼吸困難
- 麻痺
乳児ボツリヌス症
乳児ボツリヌス症がハチミツなどの食品に関係する場合、毒素が赤ちゃんの体内に入ってから18～36時間以内に問題が発生することが多い。兆候と症状には以下のものがある：[65] [70]
- 便秘（多くの場合、最初の兆候）
- 筋力低下と頭の制御障害によるだらしない動き
- 弱々しい泣き声
- イライラ
- よだれを垂らす
- 眼瞼下垂
- 疲れ
- 吸ったり食べたりするのが難しい
- 麻痺[70]
ボツリヌス毒素の有益な効果
精製されたボツリヌス毒素は医師によって希釈され、以下の治療に用いられる：[73]
- 先天性骨盤傾斜
- 痙攣性失語症（喉頭筋の機能不全）
- アカラシア（食道狭窄）
- 斜視（寄り目）
- 顔面筋の麻痺
- 子宮頸管不全
- 頻繁に瞬きする
- 抗がん剤の送達[74]
成人腸管毒素症
非常に稀なボツリヌス中毒の一種で、乳児ボツリヌス中毒と同じ経路で成人に発生します。まれに散発的に発生します。兆候と症状には以下が含まれます。[75]
- 腹痛
- 視界がぼやける
- 下痢
- 構音障害
- 不均衡
- 腕と手の部分の筋力低下[76]
処理
ボツリヌス中毒の診断または疑いがある場合、診断や検査が保留中であっても、患者は直ちに入院する必要があります。さらに、ボツリヌス中毒が疑われる場合は、死亡率を下げるために、患者は直ちに抗毒素療法で治療する必要があります。呼吸不全がボツリヌス中毒による死亡の主な原因であるため、直ちに挿管することも強く推奨されます。[77] [78] [79]
北米では、馬由来の7価ボツリヌス抗毒素が、乳児以外の自然発生ボツリヌス中毒のすべての血清型の治療に使用されています。1歳未満の乳児の場合、A型またはB型の治療にはボツリヌス免疫グロブリンが使用されます。[80] [81]
結果は1〜3か月で異なりますが、迅速な介入により、ボツリヌス中毒による死亡率は5％未満から8％の範囲になります。[82]
予防接種
かつてはボツリヌス中毒（血清型AE）に対するホルマリン処理トキソイドワクチンが存在したが、トキソイドストックの効力が低下したため2011年に製造中止となった。当初は感染リスクのある人を対象にしていた。現在、いくつかの新しいワクチンが開発中である。[83]
使用と検出
ボツリヌス菌は、筋肉を選択的に麻痺させて一時的に筋肉の機能を緩和する薬剤ボトックス、ディスポート、ゼオミン、ニューロブロックの製造に使用されます。三叉神経痛などによる重度の顔面痛の治療など、その他の「適応外」医療目的にも使用されます。[84]
ボツリヌス菌が産生するボツリヌス毒素は、非常に強力で、人を殺すのに約75ナノグラム必要であり（ LD50は1ng/kg、[41]、平均的な人の体重が約75kgと仮定）、1キログラムのボツリヌス毒素で全人類を殺すのに十分であるため、潜在的な生物兵器であると考えられています。
「マウス保護」または「マウスバイオアッセイ」試験は、モノクローナル抗体を使用して存在するボツリヌス毒素の種類を決定します。ジゴキシゲニン標識抗体を使用した酵素結合免疫吸着測定法（ELISA）も毒素の検出に使用でき、[85]定量PCRは生物内の毒素遺伝子を検出できます。[20]
ボツリヌス菌異なる地理的場所で
環境中の ボツリヌス菌胞子に関する数多くの定量的 調査により、特定の地理的領域で特定の毒素型が蔓延していることが示唆されているが、その理由は未だに説明されていない。
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