胆汁酸吸収不良

胆汁酸吸収不良（BAM ）は胆汁酸下痢としても知られ、いくつかの腸関連の問題の原因であり、主なものは慢性下痢です。胆汁酸誘発性下痢、胆汁性腸症、胆汁酸塩下痢、または胆汁酸塩吸収不良とも呼ばれています。胃腸疾患に伴う吸収不良から生じる場合もあれば、過剰な胆汁酸産生に関連する原発性疾患である場合もあります。胆汁酸吸着剤による治療が効果的であることが多いです。症状の重症度によっては、英国では平等法2010に基づいて障害として認定される場合があります。

持続的な（慢性の）下痢歴があり、水様便またはどろどろした形の無い便（ブリストル便スケールのタイプ6および7 ）を伴う場合があり、脂肪便を伴うこともあり、排便頻度の増加および排便切迫感が一般的な症状であり、便失禁や腹部の腫れ、膨満感、腹痛などの他の胃腸症状を伴うことが多い。^{[2] [3] [1] [4]}

ある調査によると、この障害を持つ人は、疲労、めまい、外出への不安（主に便失禁の恐れによる）、うつ病など、精神的な健康や幸福感の障害を訴えることが多いと報告されています。 ^[1]これは診断の遅れの一因となっています。^[1]

胆汁酸（胆汁酸塩とも呼ばれる）は肝臓で生成され、胆道系に分泌され、胆嚢に蓄えられ、食後にコレシストキニンの刺激を受けて放出される。胆汁酸は小腸での脂肪（脂質）の消化と吸収に重要である。通常、胆汁酸の95％以上が回腸末端で吸収され、肝臓に取り込まれて再分泌される。この胆汁酸の腸肝循環は24時間に4～6回起こり、通常24時間あたり0.5g未満の胆汁酸が大腸に入る。多量の胆汁酸が大腸に入ると、結腸での水分分泌と腸管運動が刺激され、慢性下痢の症状を引き起こす。^[5]

回腸は、胆汁酸塩のグリコ結合型およびタウリン結合型の吸収に非常に効率的です。頂端ナトリウム依存性胆汁酸塩トランスポーター（ASBT、IBAT、遺伝子記号SLC10A2）は、刷子縁膜での吸収の第一段階です。細胞質回腸胆汁酸結合タンパク質（IBABP、ILBP、遺伝子記号FABP6）と、OSTαとOSTβの基底外側ヘテロ二量体は、胆汁酸を細胞内および細胞外に輸送し、最終的に門脈に入ります。これらの胆汁酸トランスポーターはすべて回腸で高度に発現していますが、肝臓、空腸、結腸では高度に発現していません。^[6] これらの特殊なトランスポーターの発現が低下すると、腸の胆汁酸再吸収効率が低下します（1型胆汁酸吸収不良）。消化管手術により腸の運動が影響を受けたり、小腸内細菌の過剰増殖により胆汁酸が脱抱合されると、吸収効率が低下します（3型胆汁酸吸収不良）。明らかな疾患のない患者（2型胆汁酸吸収不良）のごく一部にASBTの変異がある可能性がありますが、^[7]この変異はほとんどの患者でより一般的ではなく、機能にも影響しません。^[8]

原発性胆汁酸下痢（タイプ2胆汁酸「吸収不良」）は、胆汁酸の過剰産生によって引き起こされる可能性がある。^{[5] [9]}複数の研究者グループは、これらの患者の回腸胆汁酸吸収に欠陥がないことを示さず、吸収不良で予想される減少したプールではなく、拡大した胆汁酸プールを示している。^[10]肝臓での胆汁酸の合成は、回腸ホルモン線維芽細胞増殖因子19（FGF19）によって負に制御されており、このホルモンのレベルが低下すると、回腸が吸収できる量を超える胆汁酸の過剰産生につながる。^[9]

ある研究によると、胆汁酸下痢の患者は、健康な対照群と比較して、食後のグルコース、インスリン、グルカゴンの濃度が高く、代謝異常および糖尿病前症のようなプロファイルを特徴とすることがわかりました。^[11]根本的なメカニズムは完全には解明されていません。さらに、腸内微生物叢の構成は、胆汁酸下痢に罹患していない人々のそれとは異なります。^{[12] [13] [14]}

この疾患を特定するための方法がいくつか開発されているが、いずれも困難を伴う。^{[15]胆汁酸吸収不良の診断は、} SeHCAT検査によって簡単かつ確実に行うことができる。この核医学検査では、1週間間隔で2回のスキャンを行うため、胆汁酸の排泄と再吸収の複数のサイクルが測定される。放射線被ばくは限られている（0.3 mSv）。7日間のSeHCATの保持率は通常15％以上である。15％、10％、5％未満の値は、それぞれ軽度、中等度、重度の異常保持と、胆汁酸隔離剤に対する反応の可能性の増加を予測する。^[16] この検査は米国では認可されておらず、利用できる場所でも十分に活用されていない。^{[17] [18] 14} C-グリココール酸呼気試験 などの古い方法は、もはや日常的な臨床使用ではない。^[19]

血清中の胆汁酸の前駆体である7α-ヒドロキシ-4-コレステン-3-オン（C4）の測定は、胆汁酸吸収不良で見られる胆汁酸合成の増加を示します。 ^[20]この検査は、利用可能な場合の代替診断手段です。空腹時血中FGF19値は、病気の認識と反応の予測に価値がある可能性があります。^[21]

下痢を伴う機能性腸疾患患者では、様々なバイオマーカーで約25%の診断率が得られる。^[19] SeHCATが利用できない米国などの国では、糞便胆汁酸とC4が診断に利用できる。^[19]

胆汁酸吸収不良は、回腸疾患の患者で初めて認識されました。^[22]他の原因が認識され、特発性の一次性形態が記述されると、^[23] 3つのタイプへの分類が提案されました。^[24]

• タイプ1: 回腸切除または回腸の炎症（クローン病など）に起因する胆汁酸吸収不良
• タイプ2: 特発性胆汁酸吸収不良、原発性胆汁酸下痢
• タイプ 3:胆嚢摘出術、迷走神経切断術、小腸細菌異常増殖症、放射線腸症、セリアック病、慢性膵炎など、さまざまな胃腸疾患に続発します。

胆汁酸吸着剤は、胆汁酸吸収不良の治療に使用される主な薬剤です。^[25] コレスチラミンとコレスチポールは、どちらも粉末状で、長年にわたって使用されてきました。残念ながら、多くの患者はこれらを耐え難いと感じています。下痢は改善するかもしれませんが、腹痛や膨満感などの他の症状が悪化する可能性があります。

コレセベラムは忍容性が高く、プラセボ対照ランダム化臨床試験で有効性が示されている錠剤です。^{[26] [27] [28] [29]}

ファルネソイドX受容体作動薬オベチコール酸は、概念実証研究において臨床的および生化学的利点を示している。^[30] トロピフェクソルは研究されている別のファルネソイドX受容体作動薬であり、生化学および結腸通過の改善を示している。^[31]

GLP-1受容体作動薬であるリラグルチドは、胆汁酸性下痢を併発した臨床例において予期せぬ効果を示したため^[32]、無作為化二重盲検実薬対照非劣性臨床試験が実施された。^[33]この試験では、排便回数の減少と病態生理学的マーカーの改善において、リラグルチドがコレセベラムよりも優れていることが示され、現在確立されている安価な治療法と比較して、リラグルチドが新しく安全で効果的な治療法である可能性が示唆された。

胆汁酸吸収不良はクローン病でよく見られますが、必ずしも認識されるわけではありません。過去に回腸切除術を受け、慢性下痢を患っている人のほとんどはSeHCAT検査で異常を示し、胆汁酸吸着剤の恩恵を受けることができます。^[4]

原発性胆汁酸下痢の患者は、過敏性腸症候群と誤診されることが多い。^[17] SeHCAT検査を実施すると、原発性胆汁酸下痢と診断されることが多い。下痢型過敏性腸症候群患者におけるSeHCAT検査の使用に関する18の研究をレビューしたところ、1223人中32%がSeHCAT 7日間保持率が10%未満であり、そのうち80%が胆汁酸吸着剤であるコレスチラミンに反応したと報告した。^[16]

2023年にデンマークで行われた胆汁酸性下痢の疫学調査では、胆汁酸性下痢を患っている人は、胆汁酸性下痢を患っていない人に比べて、合併症が多く、収入や教育水準が低く、医療関係者との接触が多い傾向があることがわかった。^[34]

人口の有病率の推定によると、成人人口の1％が原発性胆汁酸下痢（2型胆汁酸吸収不良）に罹患している可能性があると示唆されている。^[16]

全国規模のコホート研究では、胆汁酸性下痢と消化器癌との関連が示唆されている。^[35]