B細胞性前リンパ球性白血病

B細胞性前リンパ球性白血病
前リンパ球
専門	血液学、腫瘍学

B-PLL と呼ばれるB 細胞前リンパ球性白血病は、まれな血液癌です。これは、より悪性度が高いものの、治療可能な白血病の一種です。

具体的には、B-PLLは、末梢血、骨髄、脾臓中のプロリンパ球（ Bリンパ球とTリンパ球の未熟な形態）に影響を及ぼす前リンパ球性白血病（PLL）です。これは、治療に対する反応が悪い、攻撃的な癌です。^[1]

成熟リンパ球は感染と戦う免疫システム細胞です。Bリンパ球には2つの役割があります: ^[2]

1. 抗体の産生–抗原に反応して、Bリンパ球は異物に特異的な抗体を産生して放出し、異物の識別と排除を助けます。
2. 記憶細胞の生成 –抗体と抗原の相互作用により、Bリンパ球は細胞記憶を確立することができます。これは免疫としても知られており、体が以前に遭遇した種に対してより迅速かつ効率的に反応することを可能にします。

これはリンパ球の過剰生産によるリンパ増殖性疾患に分類され、B-PLLでは骨髄によるBプロリンパ球の過剰生産がみられます。これらの未熟リンパ球は通常血液中には存在しませんが、成熟過程の一部は骨髄から排出される前に異物に対する抗体を生成するようにプログラムされています。^[3]

いくつかの症例はマントル細胞リンパ腫の変異体である可能性が示唆されている。^[4]

このタイプの白血病の特徴は以下の通りである: ^{[5] [6]}

• 末梢血中の循環細胞（赤血球、白血球、血小板を総称して）の55％以上は前リンパ球である。通常、前リンパ球の割合は90％を超える。
• リンパ節腫脹が最小限または欠如している– リンパ節の大きさ、数、硬さの異常
• 脾腫- 脾臓の異常な肥大
• 白血球数の増加
• B症状– 発熱、寝汗、体重減少

他の白血病と同様に、B細胞性前リンパ球性白血病は無症状であることが多い。最も一般的な兆候と症状は、骨髄が正常なレベルの血液細胞を生成できないことによるものである：^[7]

• 貧血– 赤血球の不足による
• より頻繁で重篤で長期にわたる感染症 - 正常な白血球の不足による
• 出血とあざ -血小板の不足による

B-PLLの診断は、他の成熟B細胞白血病やリンパ腫との重複が多いため困難である。^[8]免疫表現型検査や染色体分析（細胞遺伝学）などの診断検査と形態学の統合が必要である。

悪性B細胞は平均よりも大きいです。

B-PLLと診断するには、患者の血液細胞中のb-プロリンパ球の構成が55%を超えている必要があります。白血球数が高い場合（100 x 10 ⁹ /L ^[8]を超える）もB-PLLの兆候です。B-プロリンパ球の特徴は次のとおりです。^{[8] [9] [10]}

• 大きなサイズ – 通常の小さなリンパ球の約2倍の大きさ
• 円形または楕円形の核
• 単一の顕著な核小体
• 中程度に凝縮した核クロマチン
• 核細胞質比が高い– 細胞質が豊富であることを示している

この技術は、免疫学的マーカーを用いて細胞内で発現するタンパク質を調べるのに用いられる。B-PLL患者では、膜結合型の抗体である表面免疫グロブリン、bリンパ球表面抗原CD19、CD20、 CD22 、CD79a、FMC7が強く発現し、CD5とCD23が弱く発現している。^{[11]リンパ増殖性疾患は類似点が多いため、患者の診断が難しい場合が多い。免疫表現型検査}はB-PLLを類似疾患と区別するのに役立ち、その重要な識別因子の1つは、細胞周期進行の重要な調節因子である表面抗原CD10、CD11c、CD25、CD103、サイクリンD1の発現がないことである。^[5]

ある症例ではCD20 +、CD22 +、CD5 -と報告されている。^[12]

CD5+の場合もあります。^[13]

別の症例では、CD45 +、CD19 +、CD20 +、CD5 +、HLA-DR +、CD10 -、CD23 +/-、CD38 +、FMC7 -と記載されていました。^[14]

B-PLL はまれな疾患であるため、この疾患に焦点を当てた遺伝子研究はほとんど行われていません。その結果、B-PLL の根底にある関連遺伝子病変はほとんどわかっていません。

最も一般的に報告されている異常は、 14番染色体、具体的にはバンドq23（14q23）と呼ばれる染色体の領域で発生しています。この部位への転座は、サイクリンD1遺伝子の過剰発現を引き起こします^[11]。これは、多くの癌の発生と進行の両方に関連しています。^[15]その他の染色体異常は、6q21、11q23、12p12、13q14、17pで報告されています。^[11]

11番染色体と13番染色体の欠失を伴うことがある。^[16]

記録された研究によると、TP53遺伝子の変異はB-PLLの全症例の75%で発生しています。これはB細胞悪性腫瘍のすべてのサブタイプの中で最も高い発生率です。この遺伝子の変異は他の血液悪性腫瘍でも記録されています。^[17]

TP53は細胞周期のG1チェックポイントの制御に関与する遺伝子やプログラム細胞死（アポトーシス）に関与する特定の遺伝子の重要な転写活性化因子である。TP53の変異が、この疾患の頻繁な治療抵抗性と進行性病態の原因であると考えられている。^[17]

少数の B-PLL 症例で、c-MYC 遺伝子の異常が観察されています。これは全体的な増幅因子と考えられており、細胞活動のほぼすべての側面に影響を及ぼします。これが制御する遺伝子の多くは、細胞の成長、細胞周期の進行、タンパク質の生合成、アポトーシスに関係しています。B-PLL 患者で c-MYC の増幅が報告されており、その結果は不明ですが、一般的に臨床転帰不良と関連しています。^[18]

医師が末梢血の成分に異常があることを確認した後、確認のために患者の骨髄や脾臓からの生検（組織サンプル）が推奨されることが多い。骨髄生検では少量の組織を採取し、さらに異常がないか分析する。^[19] B-PLLの場合、病理学者は骨髄の造血幹細胞が過剰生産により前リンパ球に置き換わった前リンパ球浸潤を探す。報告された症例の50％では、患者が貧血（血液中の健康な赤血球が不足）と血小板減少症（血液中の血小板が不足）の両方を呈することが一般的であった。^[20]

B-PLLは希少疾患であり、他の白血病に比べて進行がかなり速いため、効果的な治療法の開発が困難です。この病気は現在治癒不可能であり、治療と療法は血液中の前リンパ球の量と骨髄による産生を減らし、症状を治療し、進行を制御することを目指しています。^[20]

患者によっては、診断後すぐに治療を必要としない場合もあります。これらの患者には、明らかな症状が見られなかったり、癌の進行が観察されていない患者が含まれます。患者の状態を積極的に監視するために、医師による定期的な診察が必要です。病気の進行の証拠があったり、症状による患者の苦痛が見られたりしたら、治療が実施されます。^{[7] [21]}

B-PLL は、臨床経過が非常に進行が早く、化学療法に対して難治性である。^[8]この耐性は、TP53 遺伝子の変異によるものと考えられている。その耐性の性質により、化学療法薬の併用が行われている。医師が推奨し、採用する薬物療法は、各患者に固有のものであり、過去の化学療法の経験と潜在的な副作用に基づいている。化学療法薬の併用に加えて、免疫療法と組み合わせることが最も多い。^[8]

白血病細胞内の特定のタンパク質を認識し、正常な健康な細胞への付随的な損傷を防ぐタイプの標的療法。^[19]現在、臨床試験や研究で有望な結果を示している化合物は次のとおりです。

• リツキシマブはB細胞悪性腫瘍の治療に広く使用されているモノクローナル抗体で、表面タンパク質CD20を標的としています。症例研究では、リツキシマブのみでB-PLLを治療した成功例が報告されています。また、追加の研究では、リツキシマブを化学療法薬のフルダラビンまたはベンダムスチンとアントラサイクリン系薬剤の ミトキサントロンまたはエピルビシンと併用した場合の有効性が報告されています^[10]。
• アレムツズマブは、悪性Bリンパ球で高発現しているCD52抗原を標的とするヒト化抗体です。試験管内試験では細胞死を誘発することが実証されています。さらに、アレムツズマブは血液、骨髄、脾臓で最も活性が高く、これらはすべてB-PLLに関与する主な部位であるため、さらなる研究によりこの疾患の治療薬として期待できます^[10]。

イブルチニブは、ブルトン型チロシンキナーゼ（BTK）阻害剤として知られる標的療法です。B細胞前リンパ球性白血病（B-PLL）の悪性B細胞を含むB細胞の生存と増殖を促進するシグナル伝達経路を阻害することで作用します。^[22]最近の観察研究では、イブルチニブを含むレジメンがB細胞前リンパ球性白血病（B-PLL）の治療に有効であり、特にB-PLLの過去のデータと比較して無増悪生存期間（PFS）と全生存期間（OS）を改善する可能性があることが実証されています。^[23]

脾腫（脾臓の肥大）があり、全身治療に適さない、または化学療法に反応しない患者は、痛みを和らげ、症状をコントロールし、この病気の主要な増殖巣と腫瘍塊を除去するために、脾臓摘出術によって脾臓を摘出するか、脾臓への放射線照射を受けることがあります。^{[8] [21]}

治療には脾臓への放射線照射が用いられる。^[24]

幹細胞移植は、造血幹細胞と呼ばれる高度に特殊化した細胞を使用して、白血病を含む骨髄を置き換える処置である。この処置は、この疾患の進行と拡散は避けられないため、初期治療によく反応した若い患者で検討されるべきである。^[8]しかし、幹細胞移植は、罹患率と死亡率が高い高リスクの処置である。さらに、他の全身疾患/状態の存在により、実行可能な選択肢ではないことが多い。^{[8] [19]}

治療法の進歩と病態の理解が深まったにもかかわらず、B-PLL患者の予後は不良であり^[25] 、早期再発と平均生存期間3～5年となっている^{[26] [27] 。}

B-PLLは世界中の白血病症例の1％未満を占め、^[28]主に高齢者に発生し、平均発症年齢は65～70歳です^[29]。ほとんどの症例ではわずかに男性が優位で、男女比は1.6対1です^[28]。患者の大多数は白人です^{[5] 。}