代謝拮抗物質

代謝拮抗物質は、代謝物（通常の代謝の一部である別の化学物質）の使用を阻害する化学物質です。^{[1]このような物質は、}葉酸の使用を阻害する葉酸拮抗物質のように、阻害する代謝物と構造が似ていることがよくあります。そのため、競合阻害が発生する可能性があり、代謝拮抗物質の存在は、細胞の成長や分裂を停止するなど、細胞に毒性効果をもたらす可能性があるため、これらの化合物は癌の化学療法に使用されます。^[2]

^{代謝拮抗薬は、} DNAの生成を阻害し、それによって細胞分裂と腫瘍の成長を阻害するため、癌治療に使用することができます。癌細胞は他の細胞よりも分裂に多くの時間を費やすため、細胞分裂を阻害すると、他の細胞よりも腫瘍細胞に悪影響を与えます。代謝拮抗薬は、白血病、乳癌、卵巣癌、消化管癌、およびその他の種類の癌の治療によく使用されます。^[4]解剖学的治療化学分類システムでは、代謝拮抗薬はL01Bに分類されています。

代謝拮抗物質は、化学的に変化したヌクレオチドを取り込むか、DNA 複製と細胞増殖に必要なデオキシヌクレオチドの供給を枯渇させることによって、一般的に DNA 複製機構を損傷します。

抗がん剤の代謝拮抗物質の例としては、以下のものが含まれますが、これらに限定されるわけではありません。

• 5-フルオロウラシル（5-FU）
• 6-メルカプトプリン（6-MP）
• カペシタビン（ゼローダ®）
• シタラビン（アラ-C®）
• フロクスウリジン
• フルダラビン
• ゲムシタビン（ジェムザール®）
• ヒドロキシカルバミド
• メトトレキサート
• ペメトレキセド（アリムタ®）
• フォトトレキサート^[5]

代謝拮抗物質は、DNAの構成要素となる化学物質であるプリン（アザチオプリン、メルカプトプリン）やピリミジンを装います。これらは、細胞周期のS期にこれらの物質がDNAに組み込まれるのを防ぎ、正常な発達と細胞分裂を止めます。^[6]代謝拮抗物質はRNA合成にも影響を及ぼします。しかし、チミジンはDNAでは使われますがRNAでは使われないため（代わりにウラシルが使われます）、チミジル酸合成酵素によるチミジン合成の阻害は、RNA合成よりもDNA合成を選択的に阻害します。

これらの薬剤は、その効果から、最も広く使用されている細胞増殖抑制剤です。必須の生合成プロセスに関与する酵素の結合部位をめぐる競合と、それに続くこれらの生体分子の核酸への組み込みにより、腫瘍細胞の正常な機能が阻害され、細胞死のプロセスであるアポトーシスが誘発されます。この作用機序により、ほとんどの代謝拮抗薬は細胞周期特異性が高く、癌細胞のDNA複製の停止を標的とすることができます。^[7]

代謝拮抗薬には、パラアミノ安息香酸（PABA）と競合して細菌のジヒドロ葉酸合成を阻害するスルファニルアミド薬などの抗生物質もあります。 ^[8] PABAは、DNAの構成要素であるプリンとピリミジンの合成において補酵素として働く葉酸を生成する酵素反応に必要です。哺乳類は自分で葉酸を合成しないため、細菌を選択的に殺すPABA阻害剤の影響を受けません。スルファニルアミド薬は、感染症の治療に使用される抗生物質とは異なります。代わりに、癌細胞内のDNAを変化させて、癌細胞の増殖と増殖を阻止します。抗腫瘍抗生物質は、細胞周期非特異的な代謝拮抗薬の一種です。DNA分子と結合して、癌細胞の生存に必要なタンパク質生成の重要なステップであるRNA（リボ核酸）合成を阻害することで作用します。^[9]

アントラサイクリンは細胞周期中のDNA複製に関与する酵素を阻害する抗腫瘍抗生物質である。^[4]

アントラサイクリンの例には以下のものがあります。

• ダウノルビシン
• ドキソルビシン（アドリアマイシン®）
• エピルビシン
• イダルビシン

アントラサイクリン系以外の抗腫瘍抗生物質には以下のものがある: ^[4]

• アクチノマイシンD
• ブレオマイシン
• マイトマイシンC
• ミトキサントロン
• フォトトレキサート^{[5] [10]}

代謝拮抗薬、特にマイトマイシンC （MMC）は、緑内障の治療のための外科手術である線維柱帯切除術の補助としてアメリカや日本で一般的に使用されています。^[11]

代謝拮抗薬は手術部位の線維化を軽減することが示されており、鼻涙管閉塞の治療方法である外涙嚢鼻腔吻合術後の代謝拮抗薬の使用が研究されている。^[12]

術中に抗代謝物質、すなわちマイトマイシンC（MMC）と5-フルオロウラシル（5-FU）を投与することによる翼状片の管理の有効性が現在試験されている。^[13]

これらの薬物の主なカテゴリーは以下の通りである: ^{[14] [15]}

• 塩基類似体（改変された核酸塩基） -核酸内の通常の核酸塩基を置換できる構造。つまり、これらの分子は DNA の基本成分と構造的に十分類似しており、置換できるということです。しかし、DNA に組み込まれた後、通常の塩基とはわずかに異なるため、DNA の生成が停止し、細胞が死滅します。
  • プリン類似体-アデノシンやグアノシンとして DNA に組み込まれるより大きな塩基である代謝プリンの構造を模倣します。
    • 例:アザチオプリン、チオプリン、フルダラビン
  • ピリミジン類似体-シトシンやチミンとして DNA に組み込まれる小さな塩基である代謝ピリミジンの構造を模倣します。
    • 例: 5-フルオロウラシル、ゲムシタビン、シタラビン
• ヌクレオシド類似体–核酸類似体と糖からなるヌクレオシド代替物。つまり、これらは上記と同じ塩基ですが、糖基が追加されています。ヌクレオシド類似体の場合、塩基または糖成分のいずれかを変更できます。これらは、細胞 DNA を構築するために使用される分子と十分に類似しているため、細胞によって DNA に組み込まれますが、細胞の DNA に追加された後、細胞の成長を停止するほど十分に異なります。
• ヌクレオチド類似体–核酸、糖、および 1～3 個のリン酸からなるヌクレオチドの代替物。つまり、これらの分子は細胞内の DNA を構築するために使用される部分とまったく同じように見え、成長中の細胞の DNA に組み込むことができます。ただし、類似体であるため通常のヌクレオチドとわずかに異なるため、細胞の成長が停止し、細胞が死滅します。
• 抗葉酸剤– DNA を構築し、細胞の成長に必要な葉酸(ビタミン B9)の作用を阻害する化学物質。

• 抗栄養素

• ネブラスカ大学の概要