脳の無酸素性脱分極

無酸素性脱分極は、脳卒中または脳虚血の際に脳への血液供給が不十分な場合に起こる、進行性で制御不能なニューロンの脱分極です。^[1]無酸素性脱分極は、ニューロンの選択的膜透過性と、ニューロン活動を支えるために必要な膜を挟んだイオン勾配の喪失によって引き起こされます。通常、Na+/K+-ATPaseポンプはK ⁺イオンと Na ^{+イオンの}膜透過勾配を維持しますが、無酸素性脳障害では、このポンプを駆動するエネルギー供給が失われます。^[2] 無酸素性脱分極の特徴は、細胞外K ⁺イオン、細胞内Na ⁺イオンと Ca ²⁺イオン、および細胞外グルタミン酸とアスパラギン酸の濃度の上昇です。グルタミン酸とアスパラギン酸は通常、脳の主要な興奮性神経伝達物質として存在しますが、高濃度になると、下流のアポトーシスおよび壊死経路の多くが活性化されます 。その結果、神経機能障害と脳死が起こります。^[3]

ニューロンは中枢神経系でシナプスから信号を生成することで機能し、これは適切な化学環境でのみ機能します。^[4]電気信号はナトリウムチャネルと漏出性カリウムチャネルによって媒介され、細胞内のK ⁺イオン濃度は対応する細胞外濃度よりも高く、一方、Na ⁺、Ca ²⁺、および Cl ⁻イオンの細胞外濃度は対応する細胞内濃度よりも高くなります。このイオンの不均一な分布は、使用されるATPあたり 3:2 の比率でNa ^{+ を}細胞外に、K ^{+ を細胞内に積極的に送り出す Na +} /K ⁺ ATPase ポンプによって維持されます。漏出性カリウムチャネルのため、ニューロンの静止膜電位は-70mV です。^{[5]ニューロンがナトリウムチャネルを介した Na +}イオンの流入により脱分極すると、膜は閾値電位に達し、その後、全または無活動電位を発火します。これは軸索に沿って伝播するか、それらをリンクするいくつかのギャップ結合を介して他のニューロンに伝わります。^[4]

化学信号（シナプス伝達）は活動電位から始まり、いわゆるシナプス前終末の軸索を伝わってCa ²⁺流入を引き起こし、シナプス小胞が融合して神経伝達物質をエキソサイトーシスによってシナプス間隙に放出します。^{[5] [6]放出された神経伝達物質は、}シナプス後膜で特定の神経受容体に結合するか、特定のリガンド依存性イオンチャネルを活性化して、リガンド依存性イオンチャネルの性質に応じて興奮性または抑制性の活動電位を発火させます。神経伝達物質は、酵素分解、またはエンドサイトーシスまたは特定の神経伝達物質トランスポーターを介した同じシナプス前ニューロンによる再取り込みによってシナプス間隙から除去されます。^[4]

脳卒中発症から数秒以内に、脳は代謝 抑制状態に入り、エネルギー生産の減少を補うためにエネルギー消費が減少します。代謝抑制は、シナプス伝達の抑制と過分極の結果として発生します。

シナプス伝達の抑制は、シナプス前インパルスが一時的に神経伝達物質の放出を誘発できないために起こり、イオン伝導の変化とシナプス後神経受容体の変化と相まって、シナプスが神経伝達物質の結合に反応しなくなり、シナプス後興奮が抑制されます。^[5]

一方、過分極は、活動電位を横切る発火の閾値電位を高く設定することで、ニューロンの活動を減らすために使用されます。このエネルギー節約反応は、K ⁺イオンの継続的な内向き電流によるもので、抵抗が破壊され無酸素脱分極が始まるまで膜イオン勾配を維持するのに役立ちます。^[5]

シナプス後末端における細胞内と細胞外のイオン濃度のバランスを維持することは、正常なニューロン機能にとって極めて重要です。脳の酸素が枯渇すると、無酸素性脱分極を開始および伝播する 2 つのイベントとして、シナプス後末端での過剰な陽イオンの流入と ATP の流出が起こります。^[1]この流入と流出を可能にする受容体はイオンチャネル型受容体で、これはリガンド依存性イオンチャネルで、シナプス前末端のシナプス小胞から放出された特定の神経伝達物質に結合してチャネルの開口を引き起こし、チャネルは陽イオンの導管として機能し、正常に機能するニューロンのシナプス後末端全体で活動電位を開始します。^[7]

陽イオン流入の劇的なプロセスで重要な役割を果たすのは、無酸素性脱分極時に興奮毒性を引き起こす興奮性神経伝達物質であるグルタミン酸です。 ^[8]神経細胞膜の無酸素性脱分極に寄与するイオンチャネルが数多く特定されています。これらには、 NMDA受容体、AMPA受容体、P2X7プリン受容体、パネキシンチャネル（Panx1）、一過性受容体電位（TRP）チャネル、酸感知イオンチャネル（ASIC）が含まれます。^[1]

脳虚血の間、シナプス前末端からグルタミン酸が過剰に放出され、NMDA受容体やAMPA受容体などのグルタミン酸受容体が制御不能に開き、細胞内環境に^Ca2+が過剰に流入する。プリン受容体とNMDA受容体はパネキシン1チャネルを活性化し、これが過活動となり、細胞内環境からATPが放出される。細胞外グルタミン酸とATPが増加すると、いくつかの複合体が活性化され、アポトーシスと壊死のカスケード経路に収束し、神経細胞の損傷と死を引き起こす。^[1]

無酸素性脱分極の余波として、梗塞部位ではグルタミン酸とアスパラギン酸が細胞外に放出され、主にNMDA受容体を介してCa2 ⁺の制御不能な細胞内動員を引き起こします。 ^[9]これは神経損傷の発症における重要な段階です。なぜなら、Ca2 ^{+の過負荷が、膜損傷を引き起こす}フリーラジカルや一酸化窒素の生成を含む壊死性神経細胞死、またはアポトーシスにつながるいくつかの下流カスケードを引き起こすからです。^[10]

無酸素性脱分極に続くもう一つの細胞毒性イベントは、解糖の結果としての乳酸蓄積とアシドーシスであり、ミトコンドリアに損傷を与えます。^[10]虚血性障害も血液脳関門の破壊を引き起こします。^{[9]発生するその他の結果的な損傷には、}脂肪分解、タンパク質分解、細胞腫脹、微小管の分解、DNAの断片化などがあります。^[5]

ニューロンは支持するグリア細胞よりも脳虚血の影響を受けやすい。これはニューロンがより高いエネルギー需要を持ち、活動電位を伝導し、グルタミン酸を生成するのに対し、グリア細胞にはそれらの特性がないからである。しかし、ニューロンは脳内の位置に関連した特定の特性に応じて、虚血に対する感受性がニューロン間で異なっている。 ^[11]

選択的脆弱性とは、脳の一部が他の部分よりも無酸素症に対して敏感であり、虚血性 障害に対して敏感である状態をいう。^[10]脳内で無酸素症を起こしやすい細胞には、CA1の海馬 錐体細胞、小脳プルキンエ細胞、一部の層の大脳新皮質錐体ニューロン、基底核、視床網状ニューロン、脳幹ニューロンなどがある。^[12]

大脳基底核、小脳プルキンエ細胞、海馬、大脳新皮質細胞は一過性脳虚血発作（TIA）に対してより脆弱である一方、脳幹および視床網様体ニューロンは長期の虚血発作（脳卒中そのもの）に対してより脆弱である。^[11]一方、海馬錐体細胞は虚血に対して最も脆弱な細胞であることが確認されている。^[12]選択的脆弱性が存在する理由の1つの考えられる説明は、異なるニューロンによって生成されるグルタミン酸の量が異なるためこの現象が生じるというものである。なぜなら、シナプス間隙へのグルタミン酸の放出がCa ²⁺流入を引き起こし、それが今度はニューロンを損傷する生化学的プロセスを引き起こすからである。^{[11]他の研究では、}前初期遺伝子および熱ショックタンパク質の発現の変動が選択的脆弱性を引き起こすことが確認されている。^[12]

ニシキガメ（Chrysemys picta ）は、酸素欠乏と戦うために代謝抑制のメカニズムを利用しています。^[13]カメの脳で無酸素症が始まってから数分以内に、脳血流が減少し、最終的に停止します。その間、解糖系が刺激され、 ATP生成がほぼ最適に維持されます。^[3]この解糖系の代償的刺激は、カメの脳内でシトクロムa と a _{3 の}酸素に対する親和性が低いために発生します。^[13]嫌気性解糖は乳酸過負荷につながりますが、カメは甲羅と骨の CaCO ₃生成を増やすことで、ある程度これを緩和します。^[3]

しかし、解糖系はATP生成には効率的ではないため、最適なATP濃度を維持するために、カメの脳は神経活動を抑制し、徐々にアデノシンを放出することでATP消費を減らします。これによりATP消費/生成バランスが再び確立され、イオン伝導率を低下させ、GABAを放出することでバランスが維持されます。神経活動の減少により、カメは無酸素状態の間昏睡状態になります。^[14]

哺乳類の脳の無酸素症を研究するためのモデルとして一般的に使用される別の無酸素耐性動物は、ニシキガメよりもさらに極端な無酸素状態でも生き残ることができるフナです。最適な ATP 濃度を維持するために昏睡状態になるという極端な手段をとるC. pictaとは異なり、フナは無酸素状態でも昏睡状態にはなりません。代わりに、通常の心拍出量を維持し、脳血流を増加させることで活動を維持します。^[5]無酸素状態の早い段階でフナとC. pictaの両方で解糖が刺激されますが、フナは解糖経路を再ルーティングして乳酸をエタノールに変換し、それをえらから水中に放出して乳酸過負荷とアシドーシスを防ぐことができるため、活動を維持できます。^[3]

フナはC. pictaよりも乳酸の蓄積を防ぐ効率的な戦略を持っているため、初期の解糖は止まることなく継続し、パスツール効果と呼ばれるプロセスが発生します。^[14]解糖によるこの急速なグルコース代謝に遅れずについていくため、また ATP の生産と消費のバランスを保つために、フナは運動活動を適度に抑制し、GABA を放出し、一部の不要な感覚機能を選択的に抑制します。^{[14]また、フナはより冷たい水に泳ぎ込むことで無酸素症の有害な影響を打ち消します。これは}自発的低体温と呼ばれる現象です。^[3]

いくつかの哺乳類の新生児の脳は、無酸素耐性水生生物と同様の方法で無酸素に対する抵抗力を付与できることが確認されている。^[13]これはまだ比較的新しい研究分野であるが、ヒトの脳卒中との闘いにおいて臨床的意義を持つ可能性がある。新生児哺乳類の無酸素耐性を調べた研究では、急性低酸素症に対処するための2つの主な方法が特定された。ほとんどの新生児は、無酸素状態の間にエネルギーを節約するために優先的に代謝率を低下させるが、ブタやシカなど、出生時から高度な自立活動が可能な同類の動物など、一部の哺乳類の新生児は過呼吸（異常に速いまたは深い呼吸）をとる。^[15]代謝抑制が新生児と比較して成体哺乳類で効果が低い理由は、現時点では不明である。倫理的な問題のため、無酸素耐性はヒトの新生児で試験されていない。

現在、脳卒中と戦う効果的な方法はありません。脳卒中治療薬としてFDAに承認されている唯一の薬は、組織プラスミノーゲン活性化因子と呼ばれる血栓溶解性の遺伝子組み換え 酵素であり、虚血性脳卒中後の損傷を軽減するためには、症状の発症から9時間以内に投与する必要があります[1] 。^[16]

脳卒中と闘うための効果的な神経保護薬を開発する試みは、多くの臨床試験で失敗している。おそらく、それらの薬は脳卒中の一側面にしか対処せず、脳卒中が多面的な問題であるという事実を無視しているからだろう。多くの研究者がいくつかの動物モデルを使用してテストした脳卒中の潜在的な治療法には、 Ca ²⁺放出を調節するシグマ 1 受容体リガンド、Ca ²⁺過負荷を防ぐNMDA 受容体拮抗薬、および過剰なイオン流を防ぐイオンチャネル遮断薬などがある。 ^{[引用が必要]}

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• 虚血性ペナンブラ アーカイブ 2020-09-20 ウェイバックマシン
• Lai TW、Shyu WC、 Wang YT (2011)。「脳卒中介入経路：NMDA受容体とその先」。Trends Mol Med。17 ( 5 ): 266– 75。doi :10.1016/j.molmed.2010.12.008。PMID 21310659  。