上皮極性

上皮細胞の極性は、多くの種類の細胞に共通する基本的な特徴である細胞極性の一例です。上皮細胞は、「頂端」、「側方」、「基底」という明確な細胞膜ドメインを有しています。上皮細胞は側方膜を介して互いに連結し、動物の体内の腔や表面を覆う上皮シートを形成します。各細胞膜ドメインはそれぞれ異なるタンパク質組成を持ち、それによって異なる特性を持ち、上皮シート全体にわたって分子の方向性のある輸送を可能にします。上皮細胞がどのように極性を生成し維持するのかはまだ完全には解明されていませんが、特定の分子が重要な役割を果たしていることが分かっています。

頂端膜にはさまざまな分子が存在するが、頂端膜の同一性、ひいては上皮極性を維持するために必要な決定因子として機能するのは、ごく少数の重要な分子だけである。これらの分子は、タンパク質Cdc42、非定型タンパク質キナーゼC（aPKC）、Par6、Par3 /Bazooka/ASIPである。^{[ 1 ]} Crumbs、「Stardust」、およびタイトジャンクションタンパク質（PATJ）。これらの分子は、2つの異なる複合体を形成するようである。1つは、Cdc42とも相互作用するaPKC-Par3-Par6「aPKC」（または「Par」）複合体、もう1つは、Crumbs-Stardust-PATJ「Crumbs」複合体である。これら2つの複合体のうち、aPKC複合体は上皮極性にとって最も重要であり、Crumbs複合体が不要な場合でも必要となる。 Crumbsはこのリストの中で唯一の膜貫通タンパク質であり、Crumbs複合体は、複雑な細胞形状変化の際にaPKC複合体を頂端側に維持するための頂端側シグナルとして機能する。

腎尿細管生理学の文脈では、基底外側膜という用語は尿細管の内腔から離れた方向を向いている細胞膜を指し、一方、頂端膜または内腔膜という用語は内腔に向かって向いている細胞膜を指します。この基底外側膜の主な機能は、代謝老廃物を上皮細胞に取り込み、内腔に排出して尿として体外に輸送することです。基底外側膜の二次的な役割は、尿細管の内腔から回収されたグルコースなどの望ましい基質をリサイクルして間質液に分泌することです。^{[ 2 ]}

基底膜と側方膜は、 LLGL1、DLG1、SCRIBというタンパク質という共通の決定因子を共有している。これら3つのタンパク質はすべて基底外側領域に局在し、基底外側のアイデンティティと上皮極性にとって不可欠である。

上皮細胞がどのように極性化するのかは、まだ完全には解明されていない。極性を維持するためのいくつかの重要な原理が提唱されているが、これらの原理の背後にあるメカニズムはまだ解明されていない。

最初の原理は正のフィードバックです。コンピューターモデルでは、膜結合または細胞質のいずれかである分子は、膜との結合が正のフィードバックを受けると極性化することができます。つまり、膜局在は、分子がすでに最も高濃度になっている場所で最も強く起こります。同様のモデルで、研究者は上皮細胞が自己組織化して、頑丈な生物学的形状の豊富なセットを形成できることを示しました。^{[ 3 ]}酵母サッカロミセス・セレビシエでは、Cdc42がこの種の正のフィードバックを受け、外部からの合図がなくても自発的に極性化できるという遺伝学的証拠があります。ショウジョウバエDrosophila melanogasterでは、Cdc42はaPKC複合体によってリクルートされ、おそらく正のフィードバックループでaPKC複合体の頂端局在を促進します。したがって、Cdc42またはaPKC複合体が存在しない場合、頂端決定因子は頂端膜に維持されず、結果として頂端のアイデンティティと極性が失われる。

第二の原理は、極性決定因子の分離である。頂端側ドメインと基底外側ドメインの明確な区別は、混合を防ぐ能動的なメカニズムによって維持されている。このメカニズムの性質は不明であるが、極性決定因子に依存していることは明らかである。aPKC複合体が存在しない場合、基底外側決定因子は以前の頂端側ドメインに拡散する。逆に、Lgl、Dlg、またはScribのいずれかが存在しない場合、頂端決定因子は以前の基底外側ドメインに拡散する。このように、2つの決定因子は互いに反発し合っているかのように振る舞う。

3つ目の原理は、指向性エキソサイトーシスである。頂端膜タンパク質は、基底側膜ではなく頂端膜へとゴルジ体から輸送される。これは、頂端決定因子が小胞輸送の正しい目的地を識別する役割を果たすためである。基底側膜についても、同様のメカニズムが働いていると考えられる。

第4の原理は脂質修飾である。脂質二重層の構成成分であるホスファチジルイノシトールリン酸（PIP）はリン酸化されてPIP2とPIP3を生成する_。一部_の上皮細胞では、PIP2_は頂端側に局在し、PIP3_は基底外側側に局在する。少なくとも1つの培養細胞株であるMDCK細胞では、このシステムは上皮極性に必須である。このシステムと動物組織における極性決定因子との関係は依然として不明である。

基底膜と側方膜は同じ決定因子を共有しているため、2つの領域を区別する別のメカニズムが存在するはずです。細胞の形状と接触がそのメカニズムである可能性が高いと考えられます。側方膜は上皮細胞間の接触部位であるのに対し、基底膜は上皮細胞を基底膜（上皮の基底面に沿って存在する細胞外マトリックス層）に接続します。インテグリンなどの特定の分子は基底膜に特異的に局在し、細胞外マトリックスと結合を形成します。

上皮細胞は、発生や生理機能に応じて様々な形状をとる。上皮細胞が特定の形状をとる仕組みは十分に解明されていないが、すべての植物細胞において細胞形状の中心的な役割を担うアクチン細胞骨格の空間制御が関与していると考えられる。

頂端突起（頂端小胞とも呼ばれる）は、内腔に向かって突き出た小さな細胞質の突起です。これらは通常アポクリン細胞に見られ、乳房のアポクリン化生や円柱細胞変化でも見られることがあります。 ^{[ 4 ]}

すべての上皮細胞は膜貫通接着分子E-カドヘリンを発現しており、このカドヘリンは頂端膜と側方膜の接合部に最も顕著に局在する。隣接する細胞のE-カドヘリン分子の細胞外ドメインは、同種相互作用を介して互いに結合する。E-カドヘリン分子の細胞内ドメインは、アダプタータンパク質α-カテニンとβ-カテニンを介してアクチン細胞骨格に結合する。^{[ 5 ]} このように、E-カドヘリンは隣接する細胞のアクチン細胞骨格を連結する接着結合を形成する。接着結合は上皮細胞間の主要な力伝達結合であり、上皮細胞の形状の維持と組織発生中の形状の動的な変化に根本的に重要である。E-カドヘリンが頂端膜と側方膜の境界にどのように局在するかは不明であるが、極性膜は接着結合部におけるE-カドヘリンの維持に不可欠である。

• 細胞極性

ブルース・アルバート、アレクサンダー・ジョンソン、ジュリアン・ルイス、マーティン・ラフ、キース・ロバーツ、ピーター・ウォルター編（2002）。細胞の分子生物学（第4 版）。ガーランド・サイエンス。ISBN 978-0-8153-3218-3。