前庭神経鞘腫

前庭神経鞘腫
その他の名前	聴神経腫瘍[1]、聴神経鞘腫、神経周囲線維芽腫、聴神経神経鞘腫、聴神経神経線維腫、聴神経シュワン腫[2]
前庭神経鞘腫の3Dレンダリング
専門	神経腫瘍学
症状	徐々に進行する難聴、めまい、耳鳴り
合併症	脳腫瘍の増殖、片側顔面麻痺、片側難聴
種類	散発性前庭神経鞘腫 (VS);神経線維腫症 II 型 (NF2)
診断方法	聴力検査、MRI検査
防止	腫瘍の管理
処理	放射線手術と放射線治療
予後	腫瘍の大きさによって異なる。[3] [4]脳腫瘍が大きいと、脳幹の圧迫、頭痛、嘔吐、めまい、疲労、精神錯乱、昏睡、死亡に至ることがある。[3] [4]重篤な状況に陥る可能性は低い。この分野の高度な専門家は、死亡率を1%近くにまで下げている。[5]
頻度	非常にまれ[6] [7] [8]

前庭神経鞘腫（VS）は聴神経腫瘍とも呼ばれ、内耳から脳に通じる前庭蝸牛神経に発生する良性腫瘍です。この腫瘍は、神経上で絶縁性のミエリン鞘を形成するシュワン細胞が機能不全になることで発生します。通常、シュワン細胞はバランスと音の情報を脳に伝える神経を保護する有益な働きをします。しかし、時々、 22番染色体にある腫瘍抑制遺伝子NF2の変異によって、 Merlinと呼ばれる細胞タンパク質が異常に生成され、シュワン細胞が増殖して腫瘍を形成することがあります。腫瘍は主に蝸牛神経の部分ではなく前庭神経の部分で発生しますが、腫瘍が大きくなるにつれて聴覚と平衡感覚が影響を受けます。

これらの VS の大部分 (95%) は片耳のみに発生します。これらは「散発性」(つまり、偶然で遺伝性ではない) と呼ばれます。非癌性ではありますが、脳幹などの他の脳神経や重要な組織を圧迫するほどに成長した場合、害を及ぼしたり、命を脅かしたりすることもあります。突然変異のバリエーションが腫瘍の発達の性質を決定します。VS の成長と確実に関連している唯一の環境曝露は、頭部への治療的放射線曝露です。^{[9] [10] [11] [12]}

散発性内耳炎は、短い（長さ約 2 cm）内耳道の骨壁内で発生します。これらの内耳道内（IAC）内耳炎の最も一般的な初期症状は、徐々に進行する難聴と患耳の閉塞感、平衡感覚の異常やめまい、耳鳴り（耳鳴りまたはその他の耳の雑音）です。^[13]ほとんどの患者で、徐々に進行する片側の高周波難聴が最初の最も明らかな症状です。VS の主症状としての頭痛は特にまれです。顔面症状（顔面のしびれ、脱力）は通常、腫瘍が内耳道から成長したとき、および/または治療後にのみ発生します。診断の遅れや誤診は珍しくありません。初期の難聴は通常微妙で、加齢、耳垢の蓄積、あるいは大きな環境騒音への曝露が原因と誤って判断されることがあります。突発性難聴はまれですが、耳鳴りの症状も伴う内耳の異常である メニエール病と誤診されることがあります。通常、脳の前庭系が早期のバランス障害を補います。

腫瘍が非常に大きくなり、危機的な段階になるまで実際には無症状であったケースもあります。腫瘍の成長速度は非常に多様です。小さな VS (おそらく 50%) はまったく成長しません。いくつかは一時的に成長してから縮小します。いくつかは休眠状態に見えますが、突然急速に成長します。一般的に、研究は異なりますが、成長する VS は平均して年間 1.2 ～ 1.9 mm の速度でゆっくりと成長します。直径 1.5 cm を超えて成長する IAC 腫瘍は、小脳橋角部の比較的空いているスペースに拡大し、MRI で見られる特徴的な「アイスクリームコーン」の外観を呈します。「占拠性病変」として、腫瘍は 3 ～ 4 cm 以上の大きさになり、顔面神経(顔の表情) と三叉神経(顔の感覚) を侵害することがあります。進行した難聴や真のめまい発作が起こる場合があります。非常に大きな腫瘍は、小脳を圧迫したり脳幹を圧迫したりすると生命を脅かすことがあります。非常に大きなVSの後期症状には、頭痛、吐き気、嘔吐、眠気、精神錯乱、そして最終的には昏睡などがあります。^{[3] [4]}

ほとんどの場合、片側性の散発性前庭神経鞘腫は、現代の医療技術によって容易に治療が成功します。両側性前庭神経鞘腫の場合は、より厄介な状態です。両側性であることは、神経線維腫症 II 型(NF2)の特徴であり、主な診断基準であると考えられています。神経線維腫症 II 型は遺伝性で進行性であり、管理が難しく、子孫に受け継がれる確率が 2 分の 1 の遺伝性疾患です。NF2 患者はより重度の変異を持つ傾向がありますが、一部の細胞のみが変異を持つ軽度のモザイク症例もあります。NF2遺伝子の変異を確認する遺伝子検査が推奨されます。NF2 患者の約 50% は新生突然変異であり、これらの新しい突然変異の約 50% は受け継がれる可能性が低い軽度のモザイク症例です。NF2 患者は他の頭蓋腫瘍や脊椎腫瘍を発症する場合があります。 NF2は10代または成人初期に発症しますが、散発性VSは主に40～60歳の患者に診断されます。VSのどちらの種類（散発性およびNF2）も非常にまれで、すべての原発性脳腫瘍の約8％を占めるだけです。NF2の発生率は約6万人に1人です。^{[6] [7] [8]}

全米聴神経腫協会による米国の患者調査 (1998、2007～2008、2012、2014) では、1.5 cm 以下の腫瘍と診断された割合が 23% から 47% に大幅に増加したことが示されています。デンマークの研究者は (2004 年に) 「診断された腫瘍のサイズは、1979 年の中央値 35 mm から 2001 年の 10 mm に減少しました」と報告しています。一般に、腫瘍のサイズ (直径) は、小さい (1.5 cm 未満)、中 (1.5～2.5 cm)、大きい (2.5～4.0 cm)、巨大 (4.0 cm 以上) と表現されます。(注: 1 インチ = 2.54 cm) MRI スキャンを報告する放射線科医は、腫瘍のサイズを脳幹および近くの脳神経への近さに関連付ける Koos グレーディング スケールを使用します。したがって、Koosグレード1は、大きさが1～10 mmの純粋な外耳道内（IAC）腫瘍です。Koosグレード2は10～20 mmで、小脳橋角部（CPA）に広がっていますが、脳幹には接触していません。Koosグレード3は20～30 mmで、CPAスペースを満たし、脳幹に接触していますが、圧迫はありません。Koosグレード4は30 mm以上で、脳幹と近くの神経を圧迫し、重要な動脈を移動させます。^{[14] [15] [16] [17]}

予備的な診断手順には、耳の検査、聴力検査、前庭検査が含まれます。典型的な症状には、片側性耳鳴り、進行性難聴、めまいなどがあります。通常、診断感度は、1 つ以上の耳の症状があると高まります。MRI を使用した片側性耳鳴りのみの VS 検出率は、0.1% 未満であることが示されています。^[18]聴性脳幹反応検査(ABR) は、VS が蝸牛神経を損傷しているかどうかを確認するための費用対効果の高い検査です。^[要出典]

頭部のコンピュータ断層撮影（CTスキャン）では、中程度から大きなVSは検出されますが、小さなVSは見逃される可能性があります。VSはCT上で周囲の脳実質と等密度で表示されます。VSには石灰化はありません。大きなVSは内耳道（IAC）のサイズを拡大し、IAC内の神経、特に蝸牛神経が圧迫されるため、聴覚機能を損なう可能性があります。ただし、顔面神経が影響を受けることはあまりありません。CTスキャンの主な利点は、VSによる骨の関与の程度を評価できることです。ヨード造影剤を投与するとVSが強調されます。患者がMRIスキャンを受けることができない場合は、側頭骨の造影CTスキャンを行うことができます。^[19]

MRIスキャンは、髄膜腫、顔面神経鞘腫、表皮嚢胞、くも膜嚢胞、動脈瘤、脳転移などの他の腫瘍と腫瘤をより正確に区別できるため、選択される画像診断法です。MRIスキャンは、手術計画や手術後の腫瘍の経過観察にも役立ちます。^[19] VSは通常、T1強調画像では等強度、T2強調画像では高強度であり、ガドリニウム造影剤を投与すると増強されます。^[20]

2018年に米国神経外科学会が発行した「成人の前庭神経鞘腫の治療に関するガイドライン」では、VSの治療の長期的進化について検討しました。ガイドラインの序文には、「過去1世紀にわたる治療の進化により、最終的には機能的転帰が疾患の根絶よりも優先される環境が生まれました。複数の非侵襲的治療オプションが利用可能であるため、小型および中型の腫瘍を持つ患者の頭蓋神経障害の許容度は低いです。今日、聴力の維持、顔面神経機能、および腫瘍の抑制は、治療効果を評価し、転帰を比較するために使用される主要なベンチマークのままです」と記載されています。言い換えれば、腫瘍管理では、生活の質の維持にさらに注意を払うことができました。

腫瘍に対する主な外科的アプローチは、経迷路法（耳の後ろを切開して骨迷路に到達する）、後S状結腸法（耳の後ろを切開して小脳橋角に到達する）、中頭蓋底法（耳の前を切開して上からIACにアクセスする）の3つである。^[21]腫瘍の大きさは、アプローチの選択を決定する主な要因である。IAC腫瘍の手術中に内視鏡を補助的に使用して視認性を高めることは、技術の進歩による新しい手法として注目されている。大きな腫瘍の場合、「顔面神経温存手術」で部分切除を行い、その後（必要に応じて）「残存腫瘍」に対して定位放射線手術または放射線療法を行う。「腫瘍制御」率は、全摘出手術の場合と同程度であると思われる。小型から中型の腫瘍の場合、中頭蓋窩または後頭蓋窩アプローチによるいわゆる「聴力温存手術」の妥当性は依然として議論の的となっている。デンマークのデータによると、一次観察が最も長く良好な聴力を維持する可能性が高く、しかし、患耳の良好な聴力を維持することは依然として困難な目標である。観察中も、腫瘍は顕著に成長しなかったが、聴力の低下が生じた。Stangerup らは、診断時に 100% の語音弁別能力があった患者のほとんどが、10 年間の観察後に良好な聴力を維持できる可能性が最も高いと報告した (2010 年)。

VS手術全体の死亡率は約0.2％～0.5％です。^{[22] [23]}最も一般的な合併症には、顔面神経障害（25.0％）、脳脊髄液漏出（8.5％）、術後神経学的合併症（8.4％）などがあります。

2014 年に米国で全国聴神経腫協会が実施した「患者調査」によると、VS 患者の 29% が治療方法として放射線手術 (17%) または放射線療法 (12%) を選択したと回答しています。放射線手術は、1 日のセッションで集中的に高線量の放射線を VS に照射するのに対し、放射線療法は複数回の治療セッションを伴い、総放射線量は数日または 3～4 週間にわたって分割して分散されます。いずれの場合も主な目的は、腫瘍細胞の DNA を損傷し、腫瘍の成長に必要な血管の増殖(血管新生)を止めることで「腫瘍を制御する」ことです。

腫瘍は放射線治療後に腫れることがあるが、このサイズの増加は一時的であり、手術が失敗したことを示すものではない。^[24]定位放射線手術の平均成功率は95.5％と報告されている。^{[25]放射線量は、物質1キログラムあたりの}電離放射線によって蓄積されるエネルギーの測定値であるグレイ/Gyで計算される。VSは非侵襲性であり、周囲の組織から明確に区別されているため、放射線外科医は腫瘍の体積を厳密に標的とし、正常組織の損傷を最小限に抑えることができる。複数セッションの放射線治療は、セッション間に時間を与えて正常組織に生じる可能性のある損傷を生物学的に修復するという利点を推奨しており、細胞増殖周期の異なる時期に腫瘍に放射線を照射することができる。

1994 年に導入されたサイバーナイフ放射線システムでは、低分割法として知られる 3 回のセッションのプロトコルが推奨されています。放射線量は、聴力の維持と顔面神経機能に利益をもたらすように減らしても優れた腫瘍制御率を維持できることが経験的に示されたため、長年にわたって全体的に減らされてきました。一般的に、1 回のガンマナイフ放射線手術は、顔面神経、脳幹、蝸牛器官の合併症を回避するために、直径 3 cm 未満の VS に限定されています。^[26]放射線誘発性二次腫瘍のリスクは非常に小さく、0.01～0.02% の範囲です。NF2 患者のリスクはわずかに高いようです。^{[27] [28] [29]}

現在までにVSに完全に有効な薬物療法は存在しません。分子生物学研究の複雑さは、まさに挑戦的なものです。エベロリムス、ラパチニブ、ミフェプリストンなどの他の薬剤の臨床試験が進行中です^{[30] [31] [32]} 。一般的なアスピリンは低リスクの治療選択肢として研究されてきましたが、アスピリンや他のNSAIDの使用はVSの腫瘍の増殖を予防できない可能性があることを示唆する新たな証拠が出てきています^{[33] 。}

1991年のNIHコンセンサス声明では、「片側性前庭神経鞘腫の患者の一部とNF2の患者の一部では、腫瘍が急速に進行せず、神経機能が長期間安定している可能性があるという証拠がある。造影MRIの使用により、自然経過が不明な非常に小さく、比較的無症状の前庭神経鞘腫の患者が特定された。これらの患者には保存的治療が適切である可能性がある」と述べられている。^[34]当時、保存的治療（つまり、観察、「待機観察」/「待機スキャン」）は主に高齢者や虚弱患者にのみ行われていた。

診断時の腫瘍の大きさや腫瘍の成長挙動に関するデータはまばらまたは矛盾しており、主に短期間のものでした。1992年に設立された米国の中央脳腫瘍登録は、2004年にようやくVSのような良性腫瘍の記録を開始しました。2006年には、デンマークの画期的な研究「前庭神経鞘腫の自然史」^[3]が、小さなVSの管理を観察するという大きな傾向のきっかけとなりました。コペンハーゲンの研究者は、1976年以降にVSと診断されたすべてのデンマーク人の患者のデータが国家データベースに入力されているという利点がありました。Stangerupらによる2006年の研究では、1,818人の患者（1976～2004年）のデータを調べ、耳道内VS（外耳道内）と耳道外VS（小脳橋角部内）を比較しました。注目すべきことに、間隔をあけて MRI スキャンによる観察管理を受けた 729 人の患者のうち、腫瘍の増殖が認められたのは、外耳道内腫瘍のわずか 17%、外耳道外腫瘍の 29% でした。平均観察期間は 3.6 年 (範囲 1～15 年) でした。研究者らは、「VS の増殖は、限られた数の腫瘍、主に外耳道外にまで広がった腫瘍で、診断後 5 年以内に発生します。これらの知見は、小さな腫瘍の一次観察を正当化します」と結論付けました。医療界と VS 患者は、これらの知見に肯定的に反応しました。

全米聴神経腫協会による米国の「患者調査」では、「経過観察」が 1998 年の回答者の 4% から 2012 年には 20% に増加したことが示されています。2015 年の「米国における前庭神経鞘腫の管理の変化する状況 - 保守主義への移行」と題された重要な研究^[35]では、2026 年までに VS のすべての症例の半数が最初は観察で管理されると予測されています。Stangerup らは注意を促しています (2019)。「ほとんどの研究では、腫瘍の成長が起こった場合、通常は診断後数年以内に検出されます。しかし、後期の腫瘍進行を検出するように設計された証拠に基づく監視アルゴリズムの開発を導くために、長期の観察研究が切実に必要です。」また (上記の「医療と遺伝子治療」を参照)、「腫瘍の成長に関連する遺伝子、分子経路、ネットワークの基礎科学と特定により、保守的管理を含む治療へのアプローチが変化する可能性があります。」^{[36] [3] [37] [38] [39]}

2015年、オハイオ州のクリーブランド クリニックの研究者らは、米国中央脳腫瘍登録の人口ベースのデータを使用して、人口 100 万人あたり 10.9 人、つまり年間約 3,300 件の VS の発生率を算出しました。65～74 歳の年齢層では、人口 100 万人あたり最大 29.3 人の高い発生率が見つかりました。性別による発生率の有意差はありませんでした。発生率はアジア太平洋諸島系で高く、アフリカ系アメリカ人とヒスパニック系で低かったです。VS と診断される年間件数は、磁気共鳴画像法 (MRI) の導入により、1990 年代初頭までに世界中で大幅に増加しました。特に、デンマーク (2015 年の人口 570 万人) の疫学者は、2015 年に VS の症例が 193 件、つまり人口 100 万人あたり年間 34 件であると報告しました。デンマークで最初のMRIスキャナーは1989年に稼働し、2015年までにその数は約100台に増加しました。^{[40] [41] [42]}

1777年、オランダのライデンのエドゥアルト・サンディフォートは、死後初めて前庭神経鞘腫の記述を書いた。彼は「聴神経に付着したある種の硬い物体」を観察し、この難聴の原因は薬物療法や手術では治らず、したがって治癒不可能であると結論付けた。前庭蝸牛神経上で増殖して前庭神経鞘を形成するシュワン細胞は、60年後の1838年にドイツの生理学者テオドール・シュワンによって特定された。1895年、スコットランドのエディンバラにある王立病院の一般外科医トーマス・アナンデールは、初めて前庭神経鞘腫の位置を特定し、外科的に除去することに成功した。 ^[43]腫瘍を「殻から取り出す」ために指で前庭神経鞘腫を切除するのが一般的だった。大きな腫瘍を扱う際の主な目標は、生命の維持であった。

1900 年代初頭、VS 手術の死亡率は 75 ～ 85% の範囲でした。外科医は通常、最後の手段として侵襲的介入を可能な限り遅らせました。ハーベイ・クッシング(1869 年 - 1939 年) は、「VS に対する脳神経外科の父」として知られています。1917 年に発表された彼の基礎研究は、「聴神経の腫瘍と小脳橋角部症候群」と題されていました。クッシングは後頭葉切除術と部分切除を行うことで、1931 年までに死亡率を 4% まで下げることができました。クッシングはボストンのブリガム病院に勤務しました。ボルチモアのジョンズ・ホプキンス大学の同様に有名な VS の専門医は、腫瘍の全摘出を主張したクッシングの元弟子、ウォルター・E・ダンディ(1886 年 - 1946 年)でした。 1931 年に彼は顔面神経を温存した完全な除去を報告した。

VS 脳神経外科の先駆者たちにとって大きな問題は、小さな腫瘍を見つけるための適切な画像診断法がなかったことです。小脳橋角部で過度に大きくなった腫瘍を治療すると、顔面神経と聴力の温存という目標に対して結果が悪くなります。画像診断には、1920 年代に従来のX 線が使用され始め、1960 年代に CT スキャナーが導入されましたが、1980 年代にはこれらすべてが「ゴールド スタンダード」の MRI に取って代わられました。顔面神経のモニタリングは 1979 年に追加されました。William F. House (1923–2012) は手術用顕微鏡の使用を開拓し、William Hitselberger とともにVS に対する経迷路手術および中頭蓋窩手術法を普及させました。 1998 年までに、手術用顕微鏡は事実上すべての手術で使用されるようになりました。ハウスの息子であるジョン W. ハウスは、 VS 手術後の顔面神経の結果を報告するための ハウス-ブラックマン分類システムを提案し (1983 年)、デラルド E. ブラックマンとともに開発しました。

1986年、サンフランシスコで開かれた脳神経外科医の会議で、下院グループはVSの外科的治療のガイドラインを承認した。「聴神経腫瘍をうまく切除できる最良の機会は、腫瘍が小さいとき、つまり最初に診断されたときである。」^[44] 1991年のNIH聴神経腫瘍 コンセンサス開発会議の時点では、顕微手術がVSの支配的な治療戦略であることは間違いなかった。コンセンサス会議の専門家パネルは次のように報告した。「現在、症状のある前庭神経鞘腫の患者に対する理想的な治療は、罹患率と死亡率を最小限に抑え、神経機能を温存しながら、一段階で腫瘍を完全に切除することである。」^[34]ただし、当時は外科的完全切除だけが適応とされていたわけではなかった。重要な構造を圧迫する恐れのある非常に大きなVSを切除するために、部分切除が行われた。そして、MRI スキャンで神経症状が安定している小さな腫瘍がどんどん発見され始めたため、長期観察管理が適切であると判断されました。

1980 年代までには、 VS 患者にとって放射線療法も魅力的な選択肢になりつつありました。スウェーデンのストックホルムにあるカロリンスカ研究所で、ラース・レクセル(1907-1986) がガンマナイフ放射線手術の先駆者となりました。1951 年に彼は画期的な科学論文「脳の定位固定法と放射線手術」を発表し、放射線手術を「定位的に照射されたビームで非常に高線量の電離放射線を使用し、頭蓋骨を切らずに頭蓋内の標的を破壊すること」と定義しました。最初のガンマナイフ装置は 1969 年にスウェーデンで操作可能になり、米国初のガンマナイフは 1987 年にペンシルベニア州ピッツバーグのプレスビテリアン大学病院に設置されました。主要な医療センターの放射線腫瘍科では、 X 線線形加速器(リニアック) を改造して、1 回の放射線手術と複数回の放射線治療を行うようになりました。 1991年、米国国立衛生研究所は聴神経腫（前庭神経鞘腫）に関するコンセンサス開発会議（1991年12月11日～13日）を開催し、この疾患の管理を評価し、将来の活動と研究の分野を推奨しました。^{[45] [46] [47] [48]} " ^{[44] [49] [50] [51] [52]}

1991年のNIHコンセンサス声明では、「腫瘍抑制剤などの医薬品やその他の代替医療の開発」に注目すべきであると勧告された。^[34]理想的には、副作用を最小限に抑えながらVSを永久に縮小または根絶する薬剤が見つかることである。1993年の重要な前進は、細胞増殖を制御する複雑な分子シグナル伝達経路を調節するNF2遺伝子とそのタンパク質産物であるMerlinの特定であった。VSの形成（腫瘍形成）と成長を促進するこれらの経路は現在調査中である。

分子生物学における 2 つ目の重要な研究分野は、栄養素と酸素を供給して腫瘍の成長を支えるために必要な新しい血管の形成 (血管新生) を阻止する方法を研究することです。1998 年に、増殖を開始するVEGF (血管内皮増殖因子)という糖タンパク質が発見されました。ベバシズマブ(アバスチン)という抗 VEGF 薬が開発され、この血管増殖を阻止する効果が期待されました。残念ながら、NF2 腫瘍で試験したところ、この治療法は長期の治療を必要とし、高血圧と創傷治癒の障害を引き起こしました。

1990年代のゲノム編集の進歩と2009年のCRISPRの発明を考えると、新世代の医薬品の開発は二次的な治療法になるかもしれない。CRISPRは、患者のゲノム内の原因となる突然変異を直接修正することで病気を治療できる、好ましいゲノム編集ツールとなった。^{[53] [54] [55] [56] [57] [58] [59] [60]}

アメリカの俳優、監督、人道主義者、社会活動家、映画プロデューサーのマーク・ラファロは、2001年に前庭神経鞘腫と診断され、顔面部分麻痺に悩まされた。^[61]彼は麻痺から回復したが、腫瘍の影響で左耳が聞こえなくなった。^[62]

ギタリスト、作曲家、プロデューサーのデイヴィッド・トーンは1992年に聴神経腫瘍と診断された。複雑な手術が必要となり、右耳が聞こえなくなり、その他多くの健康上の障害に悩まされた。^[63]

アメリカの女優兼デザイナーのタラ・サブコフは2009年に神経鞘腫と診断された。手術は成功したが、右耳の神経に永久的な損傷と難聴が残った。^[64]

T-ボズという芸名でよく知られ、R&B/ヒップホップグループTLCのR&B歌手であるティオンヌ・ワトキンスは、2006年に前庭神経にイチゴ大の聴神経腫瘍があると診断されました。^{[65]多くの医師は、}鎌状赤血球関連の合併症を理由に腫瘍の切除を拒否し、彼女に残された選択肢は悲惨なものでした。最終的に、彼女はロサンゼルスのシーダーズ・サイナイ病院で手術を受けました。 ^[66]

イギリスのコメディアン、芸術家、シュールレアリスト、ミュージシャン、俳優、テレビ司会者のヴィック・リーブスは、62歳の時にブドウ大の前庭神経鞘腫と診断されたことを明らかにした。その結果、彼は左耳の聴力を完全に失ってしまった。

• 小脳橋角部症候群

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