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| アルファ1アンチトリプシン欠乏症 | |
|---|---|
| その他の名前 | α1アンチトリプシン欠乏症 |
 | |
| アルファ1アンチトリプシンの構造 | |
| 専門 | 呼吸器学、肝臓学、医学遺伝学 |
| 症状 | 息切れ、喘鳴、皮膚の黄色化[1] |
| 合併症 | COPD、肝硬変、新生児黄疸、脂肪織炎[1] |
| 通常の発症 | 20〜50歳[1] |
| 原因 | SERPINA1遺伝子の変異[1] |
| リスク要因 | 北ヨーロッパとイベリアの祖先 |
| 診断方法 | 症状、血液検査、遺伝子検査に基づいて[2] |
| 鑑別診断 | 喘息[1] |
| 処理 | 薬物療法、肺移植、肝臓移植[2] |
| 薬 | 気管支拡張薬、吸入ステロイド薬、抗生物質、A1ATタンパク質の静脈内注入[2] |
| 予後 | 平均寿命は約50歳（喫煙者）、ほぼ正常（非喫煙者）[3] |
| 頻度 | 2,500人に1人（ヨーロッパ人）[1] |
アルファ1アンチトリプシン欠乏症（A1ADまたはAATD）は、肺疾患または肝疾患を引き起こす可能性のある遺伝性疾患です。[1]肺疾患の発症は通常20歳から50歳の間です。[1]これにより、息切れ、喘鳴、または肺感染症のリスク増加が生じる可能性があります。[1] [2]合併症には、慢性閉塞性肺疾患（COPD）、肝硬変、新生児黄疸、または脂肪織炎が含まれる場合があります。[1]
A1AD は、 SERPINA1遺伝子の変異が原因で、 α1 アンチトリプシン(A1AT)が不足する病気です。 [1]肺疾患の危険因子には、喫煙や環境中の粉塵などがあります。 [1]根本的なメカニズムには、好中球エラスターゼの阻害解除と肝臓における異常な A1AT の蓄積が関係しています。[1]これは常染色体共優性遺伝であり、1 つの欠陥アレルでは 2 つの欠陥アレルよりも軽度の欠乏症になる傾向があります。たとえば、MS (または SS) アレルの組み合わせを持つ保因者は通常、肺を保護するのに十分な α1 アンチトリプシンを生成しますが、MZ アレルを持つ保因者は肺または肝臓の機能障害のリスクがわずかに高くなります。[1]診断は症状に基づいて疑われ、血液検査または遺伝子検査によって確定されます。[2]
肺疾患の治療には、気管支拡張薬、吸入ステロイド薬、感染症が起こった場合には抗生物質などがある。[2] A1ATタンパク質の静脈内注入や、重症の場合は肺移植も推奨される。[2]重症肝疾患の患者では、肝移植が選択肢となる場合がある。[2] [4]喫煙を避けることが推奨される。[2]インフルエンザ、肺炎球菌、肝炎の予防接種も推奨される。[2]喫煙者の平均寿命は50歳であるのに対し、非喫煙者の平均寿命はほぼ正常である。[3]
この病気は、ヨーロッパ系では約2,500人に1人が罹患しています。[1]重度の欠乏症は約5,000人に1人が発症します。 [5]アジア人ではまれです。[1] COPD患者の約3％がこの病気に罹患していると考えられています。[5]アルファ1アンチトリプシン欠乏症は、1960年代に初めて報告されました。[6]
兆候と症状
A1AD患者は、喫煙歴がなくても30代や40代で肺気腫[1]または慢性閉塞性肺疾患を発症する可能性がありますが、喫煙はリスクを大幅に高めます。[7]症状には、息切れ（運動時およびその後は安静時）、喘鳴、痰の生成などがあります。症状は、再発性呼吸器感染症または喘息に似ている場合があります。[8]
A1ADは、肝機能障害や肝硬変など、肝疾患に関連するいくつかの症状を引き起こす可能性があります。新生児では、α1アンチトリプシン欠乏症により、早期に黄疸が発生し、その後、黄疸が長引くことがあります。ZZ変異を持つ子供の3％から5％が、肝不全などの生命を脅かす肝疾患を発症します。[9] A1ADは、新生児の肝移植の主な理由です。[9]新生児と子供では、A1ADは黄疸、哺乳不良、体重増加不良、肝腫大、脾腫大を引き起こす可能性があります。 [ 9 ]
COPDや慢性肝疾患以外にも、α1-アンチトリプシン欠乏症は壊死性脂肪織炎（皮膚疾患）や多発血管炎性肉芽腫症とも関連しており、血管の炎症が多くの臓器に影響を及ぼすが、主に肺と腎臓に影響を及ぼす。[10]
遺伝学
セルピンペプチダーゼ阻害剤、クレードA、メンバー1（SERPINA1 ）は、タンパク質α-1アンチトリプシンをコードする遺伝子です。SERPINA1 は染色体14q32に局在しています。SERPINA1遺伝子の75を超える変異が特定されており、その多くは臨床的に重要な影響を及ぼしています。[11]重度の欠乏症の最も一般的な原因であるPiZは、位置342のグルタミン酸からリジンへの変異につながる単一塩基対置換（dbSNP：rs28929474）であり、PiSは位置264のグルタミン酸からバリンへの変異（dbSNP：rs17580）によって引き起こされます。他のよりまれな形態も報告されています[要出典]。
病態生理学
A1ATは主に肝臓の肝細胞によって産生される糖タンパク質である[9]が、ある程度は腸管上皮細胞、単球、マクロファージによっても産生される。[12]健康な肺では、好中球エラスターゼ[13]に対する阻害剤として機能する。好中球エラスターゼは肺のエラスチン溶解活性を制御する中性セリンプロテアーゼであり、炎症状態を持続させる粘液分泌と上皮細胞からのCXCL8放出を刺激する。[14] A1ATが欠乏すると、好中球エラスターゼがエラスチンと肺胞壁の成分を破壊し、肺気腫や慢性気管支炎を引き起こす可能性のある粘液の過剰分泌を引き起こす可能性がある。[15]両方の状態が慢性閉塞性肺疾患（COPD）の原因である。[16]
α1アンチトリプシンの正常血中濃度は分析方法によって異なるが、通常は約1.0～2.7 g/Lである。[17] PiSS、PiMZ、PiSZ遺伝子型の人では、A1ATの血中濃度は正常値の40～60%に低下する。これは通常、喫煙しない人の肺をエラスターゼの影響から保護するのに十分である。しかし、PiZZ遺伝子型の人では、A1AT濃度は正常値の15%未満であり、若年で汎小葉性肺気腫を発症する可能性が高い。タバコの煙は、A1AD患者にとって特に有害である。 [7]タバコの煙は、気道の炎症反応を増大させるだけでなく、必須のメチオニン残基をスルホキシド型に酸化することでα1アンチトリプシンを直接不活性化し、酵素活性を2,000分の1に低下させる。 [要出典]
A1AT欠乏症では、肺疾患の発症機序は、肝臓における異常なA1ATタンパク質の蓄積によって引き起こされ、肝臓障害を引き起こす肝疾患の発症機序とは異なります。[9]そのため、A1AT欠乏症の肺疾患と肝疾患は無関係であると考えられ、一方が存在しても他方が存在するとは限らないようです。[9] PiZZ遺伝子型の人の10～15%は、A1ATが適切に分泌されず肝臓に蓄積するため、肝線維症または肝硬変を発症します。 [18] A1ATタンパク質の変異Z型は、非効率的なタンパク質フォールディング（タンパク質鎖が最終的な構造を達成する物理的プロセス）を受けます。変異Z型の85%は分泌できず、肝細胞内に残ります。[9] A1ATによって引き起こされる肝疾患のほぼすべてはPiZZ遺伝子型によるものですが、変異対立遺伝子の異なる組み合わせ（複合ヘテロ接合体）を含む他の遺伝子型も肝疾患を引き起こす可能性があります。[9]このような場合の肝生検では、肝細胞内にPAS陽性、ジアスターゼ耐性の封入体が明らかになります。[ 9 ]ジアスターゼ感受性のグリコーゲンやその他のムチン（すなわち、ジアスターゼ処理によりPAS染色が無効になる）とは異なり、A1AT欠損肝細胞はジアスターゼ処理後でもPASで染色されます。そのため、この状態は「ジアスターゼ耐性」と呼ばれます。[要出典]これらの封入体または球状の蓄積が、A1AT欠損における肝障害の主な原因です。しかし、肝臓に蓄積した変異タンパク質が存在するにもかかわらず、PiZZ遺伝子型のすべての人が肝疾患を発症するわけではありません（不完全浸透）。[9]そのため、肝疾患の発症には、追加の要因（環境要因、遺伝要因など）が影響する可能性が高い。[9]
診断
A1ADの診断のゴールドスタンダードは、AATタンパク質の表現型を決定するための血液検査またはDNAの遺伝子型分析です。[9] 肝生検は、肝線維化の程度を決定し、肝硬変の存在を評価するためのゴールドスタンダードです。[9]
A1AT 欠乏症は多くの患者で未診断のままである。患者は通常、根本的な原因がないのに COPD と診断される。COPD 患者の約 1% が実際に A1AT 欠乏症であると推定されている。COPD、原因不明の肝疾患、原因不明の気管支拡張症、多発血管炎性肉芽腫症、または壊死性脂肪織炎の患者には検査が推奨される。[10]米国のガイドラインでは COPD 患者全員に検査を推奨しているが[10] 、英国のガイドラインでは喫煙歴が限られているか家族歴がある若年で COPD を発症した人のみに推奨している。[19]最初に実施される検査は血清 A1AT レベルである。A1AT レベルが低いと診断が確定し、その後 A1AT タンパク質表現型検査と A1AT 遺伝子型検査によるさらなる評価を行う必要がある。[11]
タンパク質電気泳動では、A1AT とアルファ 1 位 (アガロースゲル) の他の微量タンパク質を完全に区別できないため、抗トリプシンは、比濁法または免疫比濁法を使用して、より直接的かつ特異的に測定できます。したがって、タンパク質電気泳動は、欠乏症の可能性がある個人のスクリーニングと識別に役立ちます。A1AT は、 pH 範囲 4.5～5.5 での等電点電気泳動(IEF) によってさらに分析されます。このとき、タンパク質は、等電点または pH 勾配の電荷に従ってゲル内を移動します。正常な A1AT は、このような IEF ゲルの中心に向かって移動するため、M と呼ばれます。その他の変異体は機能が低く、 M バンドの近位または遠位のどちらにあるかによって、AL および NZ と呼ばれます。IEF 上の異常なバンドの存在は、アルファ 1 抗トリプシン欠乏症の存在を示す可能性があります。特定された変異の数がアルファベットの文字数を超えているため、この分野での最近の発見のほとんどには、上記のピッツバーグ変異のように下付き文字が追加されています。すべての人が A1AT 遺伝子のコピーを 2 つ持っているため、遺伝子の異なるコピーを 2 つ持つヘテロ接合体は、電気泳動で 2 つの異なるバンドが表示されることがあります。ただし、遺伝子の発現を阻害するヌル変異体を 1 つ持つヘテロ接合体では、1 つのバンドしか表示されません。血液検査の結果では、IEF の結果は、たとえば PiMM のように表記されます。ここで、Pi はプロテアーゼ阻害剤を表し、「MM」はその人のバンド パターンです。[引用が必要]
その他の検出法としては、 in vitro酵素結合免疫吸着法や放射状免疫拡散法などがある。血液中のアルファ 1 アンチトリプシン濃度は遺伝子型によって異なる。変異体の中には、適切に折り畳まれずプロテアソームで破壊されるものもあれば、重合する傾向があり、その後小胞体に保持されるものもある。一般的な遺伝子型の血清濃度は以下のとおりである: [要出典]
- PiMM: 100% (正常)
- PiMS: 血清A1ATの正常値の80%
- PiSS: 血清A1ATの正常値の60%
- PiMZ: 血清A1ATの正常値の60%
- PiSZ: 正常な血清 A1AT レベルの 40%
- PiZZ: 10～15% (重度のα1アンチトリプシン欠乏症)
処理
肺疾患の治療には、気管支拡張薬、吸入ステロイド薬、感染症が起こった場合には抗生物質などがある。[2] A1ATタンパク質の静脈内注入、または重症の場合は肺移植も推奨される。[2]重症肝疾患の患者では肝移植が選択肢となる場合がある。[2]喫煙を避け、インフルエンザ、肺炎球菌、肝炎の予防接種を受けることも推奨される。[2]
A1AD による肺疾患の患者は、献血されたヒト血漿から抽出したアルファ 1 アンチトリプシンの静脈内注入を受けることがあります。この増強療法は、病気の進行を止め、肺へのさらなる損傷を食い止めると考えられています。A1AT 補充療法の有効性に関する長期研究は利用できません。[20]現在、患者は肺気腫の症状が現れてから増強療法を開始することが推奨されています。[11] 2015 年現在、米国、カナダ、およびヨーロッパのいくつかの国に 4 つの IV 増強療法メーカーがありました。IV 療法は増強療法の標準的な投与方法です。[要出典]
A1ADによる肝疾患には、慢性肝疾患の日常的な治療以外に特別な治療はありません。[9] しかし、肝硬変の存在は治療にいくつかの影響を与えます。肝硬変と門脈圧亢進症を患っている人は、脾臓損傷のリスクを最小限に抑えるために接触スポーツを避ける必要があります。[9] A1ADと肝硬変を患っている人は全員、食道静脈瘤の検査を受け、アルコール摂取を一切避けるべきです。[9] 非ステロイド性抗炎症薬（NSAID）も避けるべきです。これらの薬は一般に肝疾患を悪化させる可能性があり、特にA1ADに関連する肝障害を加速させる可能性があるためです。[9]増強療法は肝疾患の人には適していません。進行性肝不全または非代償性肝硬変を発症した場合、肝移植が必要になることがあります。[9]
疫学
北ヨーロッパ系およびイベリア系の人々は A1AD のリスクが最も高い。彼らの 4% が PiZ対立遺伝子を保有しており、625 人に 1 人から 2000 人に 1 人がホモ接合体である。[要出典]
別の研究では、1550人に1人の頻度が検出されました。[21] PiZZ変異体の最も高い有病率は、平均遺伝子頻度0.0140で、北欧および西欧諸国で記録されました。[21]世界中で、推定110万人がA1AT欠乏症を患っており、約1億1600万人が変異のキャリアです。[21]
A1ADは世界で最も一般的な遺伝性疾患の一つであり、肝臓に影響を与える2番目に一般的な代謝性疾患です。[22]
歴史
A1ADは1963年にスウェーデンのルンド大学のカール・ベルティル・ローレルによって発見されました。[23]ローレルは研修医のステン・エリクソンとともに、1500のサンプルのうち5つでタンパク質電気泳動でα1バンド が見られないことに気付き、この発見に至りました。5人の患者のうち3人は若くして肺気腫を発症していたことが判明しました。[要出典]
肝疾患との関連は、ハーヴェイ・シャープらが肝疾患との関連でA1ADを説明した6年後に明らかになった。 [24]
研究
A1AT治療の組み換えおよび吸入形式が研究されている。[25]
参考文献
- ^ abcdefghijklmnopq 「アルファ1アンチトリプシン欠乏症」。Genetics Home Reference。2013年1月。 2017年12月12日閲覧。
- ^ abcdefghijklmn 「アルファ1アンチトリプシン欠乏症」。GARD 。 2016年。 2017年12月12日閲覧。
- ^ ab ストラドリング、ジョン; スタントン、アンドリュー; ラーマン、ナジブ M.; ニックル、アナベル H.; デイヴィス、ヘレン E. (2010)。オックスフォード呼吸器医学症例史。OUP オックスフォード。p. 129。ISBN 9780199556373。
- ^ Clark, VC (2017年5月). 「アルファ1アンチトリプシン欠乏症における肝移植」.肝臓病クリニック. 21 (2): 355–365. doi :10.1016/j.cld.2016.12.008. PMID 28364818.
- ^ ab Marciniuk, DD; Hernandez, P; Balter, M; Bourbeau, J; Chapman, KR; Ford, GT; Lauzon, JL; Maltais, F; O'Donnell, DE; Goodridge, D; Strange, C; Cave, AJ; Curren, K; Muthuri, S; Canadian Thoracic Society COPD Clinical Assembly Alpha-1 Antitrypsin Deficiency Expert Working, Group (2012). 「Alpha-1 antitrypsin deficiency focused testing and augmentation therapy: a Canadian Thoracic Society clinical practice guideline」. Canadian Respiratory Journal . 19 (2): 109–16. doi : 10.1155/2012/920918 . PMC 3373286. PMID 22536580 .
{{cite journal}}:|first15=一般的な名前があります (ヘルプ)CS1 maint: 数値名: 著者リスト (リンク) - ^ トーマス・コーンライン;ウェルテ、T. (2007)。 α-1 アンチトリプシン欠乏症: 臨床的側面と管理。 UNI-MED Verlag AG. p. 16.ISBN 9781848151154。
- ^ ab Kumar V、Abbas AK、Fausto N 編 (2005)。Robbinsと Cotran の病気の病理学的基礎(第 7 版)。Elsevier/Saunders。pp. 911–2。ISBN 978-0-7216-0187-8。
- ^ Vestbo J (2013). 「診断と評価」（PDF） .慢性閉塞性肺疾患の診断、管理、予防のための世界戦略.慢性閉塞性肺疾患に関する世界的イニシアチブ. pp. 9–17. 2016年3月28日時点のオリジナル（PDF）からアーカイブ。2019年8月9日閲覧。
- ^ abcdefghijklmnopqr Patel, Dhiren; Teckman, Jeffrey H. (2018年11月). 「アルファ1アンチトリプシン欠乏症肝疾患」.肝疾患クリニック. 22 (4): 643–655. doi :10.1016/j.cld.2018.06.010. PMID 30266154. S2CID 52883809.
- ^ abc Sandhaus, Robert A.; Turino, Gerard; Brantly, Mark L.; Campos, Michael; Cross, Carroll E.; Goodman, Kenneth; Hogarth, D. Kyle; Knight, Shandra L.; Stocks, James M. (2016). 「成人におけるα1アンチトリプシン欠乏症の診断と管理」。慢性閉塞性 肺疾患。3 (3): 668–682。doi :10.15326/jcopdf.3.3.2015.0182。PMC 5556762。PMID 28848891。
- ^ abc Silverman EK、Sandhaus RA (2009)。「アルファ1アンチトリプシン欠乏症」。ニューイングランド医学ジャーナル。360 (26): 2749–2757。doi :10.1056/NEJMcp0900449。PMID 19553648 。
- ^ Carlson, JA; Rogers, BB; Sifers, RN (1988). 「トランスジェニックマウスおよびヒトでは複数の組織がα1-アンチトリプシンを発現する」J. Clin. Invest . 82 (1): 26–36. doi : 10.1172/JCI113580 . PMC 303472 . PMID 3260605.
- ^ Ochieng, Pius; Nath, Sridesh; Macarulay, Reane (2018). 「リン脂質輸送タンパク質とα-1アンチトリプシンは好中球脱顆粒中のHckキナーゼ活性を制御する」。Nature . 8 ( 1 ): 15394. Bibcode :2018NatSR...815394O. doi :10.1038/s41598-018-33851-8. PMC 6193999. PMID 30337619. S2CID 53017522.
- ^ バーンズ、ピーター J. (2009)。「第 61 章 - 将来の治療法」。喘息と COPD (第 2 版)。基本的なメカニズムと臨床管理。pp. 737–749。doi :10.1016 / B978-0-12-374001-4.00061-4。ISBN 9780123740014。
- ^ Demkow, U; Overveld, FJ van (2010). 「慢性閉塞性肺疾患の病因におけるエラスターゼの役割：治療への影響」Eur J Med Res . 15 (Suppl 2): 27–35. doi : 10.1186/2047-783x-15-s2-27 . PMC 4360323 . PMID 21147616.
- ^ 「肺気腫」。メイヨークリニック。メイヨー医学教育研究財団（MFMER） 。 2021年11月16日閲覧。
- ^ Donato, Leslie; Jenkins; et al. (2012) .「成人および小児集団における表現型別のα1-アンチトリプシン定量の基準範囲と解釈範囲」。American Journal of Clinical Pathology。138 ( 3): 398–405。doi : 10.1309/AJCPMEEJK32ACYFP。PMID 22912357。2014年1月17日閲覧。
- ^ Townsend, SA; Edgar, RG; Ellis, PR; Kantas, D; Newsome, PN; Turner, AM (2018). 「系統的レビュー：α1アンチトリプシン欠乏症の自然史と関連する肝疾患」Alimentary Pharmacology & Therapeutics . 47 (7): 877–885. doi : 10.1111/apt.14537 . PMID 29446109.
- ^ 「16歳以上の慢性閉塞性肺疾患：診断と管理」www.nice.org.uk英国国立医療技術評価機構2018年12月2019年8月11日閲覧。
- ^ Gøtzsche, Peter C.; Johansen, Helle Krogh (2016年9月20日). 「α1アンチトリプシン欠乏症および肺疾患患者の治療における静脈内α1アンチトリプシン増強療法」. The Cochrane Database of Systematic Reviews . 2016 (9): CD007851. doi :10.1002/14651858.CD007851.pub3. ISSN 1469-493X. PMC 6457738. PMID 27644166 .
- ^ abc Luisetti, M; Seersholm, N (2004年2月). 「α1-アンチトリプシン欠乏症. 1: α1-アンチトリプシン欠乏症の疫学」. Thorax . 59 (2): 164–9. doi :10.1136/thorax.2003.006494. PMC 1746939. PMID 14760160 .
- ^ スライゼンガーとフォードトランの消化器および肝臓疾患 - 第2巻セット：病態生理学、診断、管理（第11版）。フィラデルフィア、ペンシルバニア州：エルゼビア。2020年6月29日。pp.1189–1192。ISBN 978-0323609623。
- ^ Laurell CB、Eriksson S (1963)。「α1-アンチトリプシン欠乏症の血清の電気泳動α1-グロブリンパターン」。Scand J Clin Lab Invest。15 ( 2): 132–140。doi : 10.1080 /00365516309051324。
- ^ Sharp H, Bridges R, Krivit W, Freier E (1969). 「α-1-アンチトリプシン欠乏症に伴う肝硬変：これまで認識されていなかった遺伝性疾患」J Lab Clin Med . 73 (6): 934–9. PMID 4182334.
- ^ De Soyza, J; Pye, A ; Turner, AM (2023年12月)。「アルファ1アンチトリプシン欠乏症の治療のための新薬の臨床試験は有望な結果をもたらしているか?」新薬に関する専門家の意見。28 ( 4): 227–231。doi : 10.1080 /14728214.2023.2296088。PMID 38112023 。
外部リンク
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- Orphanet のアルファ 1 アンチトリプシン欠乏症