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アルファヘリックス（またはαヘリックス）とは、タンパク質中のアミノ酸がらせん状にねじれた配列のことです。
αヘリックスは、タンパク質の二次構造において最も一般的な構造配置である。また、局所構造の中で最も極端なタイプであり、アミノ酸配列から最も容易に予測できる局所構造でもある。
αヘリックスは右巻きヘリックス構造を持ち、その構造では、すべての主鎖N-H基が、タンパク質配列中で4残基前のアミノ酸の主鎖C=O基と水素結合を形成している。
アルファヘリックスは、一般的に次のように呼ばれます。
1930年代初頭、ウィリアム・アストベリーは、湿った羊毛や毛髪繊維を大きく伸ばすと、 X線繊維回折に劇的な変化が生じることを示した。このデータは、伸ばされていない繊維が、約5.1オングストローム（0.51ナノメートル）の周期で特徴的なコイル状の分子構造を持つことを示唆していた。
アストベリーは当初、繊維の構造を鎖状に連結したものと提唱した。その後、彼は他の研究者たち（特にアメリカの化学者モーリス・ハギンズ）と共に、次のような説を提唱した。
アストベリーのこれらの形態のモデルは、細部では不正確であったものの、本質的には正しく、 1951年にライナス・ポーリング、ロバート・コーリー、ハーマン・ブランソンによって開発された二次構造の現代の要素であるαヘリックスとβストランド（アストベリーの命名法はそのまま残された）に対応している（下記参照）。その論文では右巻きと左巻きの両方のヘリックスが示されていたが、1960年にミオグロビンの結晶構造[ 3 ]によって右巻きが一般的な形態であることが示された。ハンス・ノイラートは、アストベリーのモデルは原子の衝突を伴うため、細部では正しくないことを初めて示した[ 4 ] 。ノイラートの論文とアストベリーのデータは、 HSテイラー[ 5 ]、モーリス・ハギンズ[ 6 ] 、ブラッグとその共同研究者[ 7 ]に、現代のαヘリックスにいくらか似たケラチンのモデルを提案するきっかけを与えた。
現代のαヘリックスのモデル化における2つの重要な進展は、アミノ酸とペプチドの結晶構造の決定とポーリングによる平面ペプチド結合の予測のおかげで正しい結合幾何構造が明らかになったこと、そしてヘリックス1回転あたりの残基数が整数であるという仮定を放棄したことである。決定的な瞬間は1948年の早春に訪れた。ポーリングは風邪をひいて寝込んでいた。退屈していた彼は、紙片にほぼ正しい寸法のポリペプチド鎖を描き、平面ペプチド結合を維持するように注意しながらそれをヘリックスに折り畳んだ。数回の試行の後、彼は物理的に妥当な水素結合を持つモデルを作成した。その後、ポーリングは出版前にコーリーとブランソンと協力してモデルを確認した。[ 8 ] 1954年、ポーリングは「化学結合の性質とその複雑な物質の構造解明への応用に関する研究」[ 9 ]（タンパク質など）で最初のノーベル賞を受賞しました。特にαヘリックスの構造が評価されました。
αヘリックスのアミノ酸は右巻きらせん構造に配置され、各アミノ酸残基はらせんの100°回転（つまり、らせんは1回転あたり3.6残基）とらせん軸に沿った1.5 Å（0.15 nm）の並進に対応します。 Dunitz [ 10 ] は、このテーマに関するポーリングの最初の論文が実際には左巻きらせん、つまり真の構造の鏡像異性体を示していることを説明しています。左巻きらせんの短い断片は、アキラルなグリシンアミノ酸を多く含むときに発生することがありますが、他の通常の生物学的L-アミノ酸には好ましくありません。αヘリックスのピッチ（らせんの連続する回転間の垂直距離）は5.4 Å（0.54 nm）で、これは1.5と3.6の積です。最も重要なことは、1つのアミノ酸のNH基が4つ前のアミノ酸のC=O基と水素結合を形成することです。この繰り返されるi + 4 → i水素結合は、α ヘリックスの最も顕著な特徴です。公式の国際命名法[ 11 ] [ 12 ]では、α ヘリックスを定義する 2 つの方法が規定されています。規則 6.2 は、繰り返されるφ、ψねじれ角 (下記参照)に関して、規則 6.3 は、ピッチと水素結合の組み合わせパターンに関して規定されています。α ヘリックスは、DSSP (Define Secondary Structure of Protein) などのいくつかの計算方法を使用して、タンパク質構造で識別できます。[ 13 ]
類似の構造としては、3 10ヘリックス( i + 3 → i水素結合) とπ ヘリックス( i + 5 → i水素結合) がある。α ヘリックスは 3.6 13ヘリックスと表現できる。これは、 i + 4 間隔によって、より密な 3 10 ヘリックスに比べて水素結合ループに 3 つの原子が追加され、平均して 3.6 個のアミノ酸が 1 つの α ヘリックスの環に関与しているためである。添え字は、水素結合によって形成される閉じたループ内の原子 (水素を含む) の数を表す。[ 14 ]
αヘリックスの残基は、右図に示すように、通常、主鎖（ φ、ψ）二面角が（−60°、−45°）付近になります。より一般的には、ある残基のψ二面角と次の残基のφ二面角の合計が約−105°になるような二面角をとります。その結果、αヘリックスの二面角は、一般的にラマチャンドラン図（傾き−1）上の対角線上にあり、（−90°、−15°）から（−70°、−35°）の範囲になります。比較のために、3 10ヘリックスの二面角の合計は約−75°ですが、πヘリックスの二面角の合計は約−130°です。トランス異性体を持つ任意のポリペプチドヘリックスの残基あたりの回転角Ωの一般式は、式[ 16 ] [ 17 ]で与えられる。
αヘリックスは密に詰まっており、ヘリックス内にはほとんど自由空間がありません。アミノ酸側鎖はヘリックスの外側にあり、常緑樹の枝のように、おおよそ「下向き」（つまりN末端方向）を向いています（クリスマスツリー効果）。この方向性は、予備的な低解像度の電子密度マップでタンパク質の主鎖の方向を決定するために使用されることがあります。[ 18 ]
タンパク質に見られるらせん構造は、4残基から40残基以上まで様々な長さがありますが、典型的ならせん構造は約10個のアミノ酸（約3回転）から構成されています。一般的に、短いポリペプチドは溶液中でαヘリックス構造をあまり示しません。これは、ポリペプチド鎖の折り畳みに伴うエントロピーコストが、十分な量の安定化相互作用によって補償されないためです。一般的に、 αヘリックスの主鎖水素結合はβシートの水素結合よりもわずかに弱いと考えられており、周囲の水分子によって容易に攻撃されます。しかし、プラズマ膜などのより疎水性の高い環境、またはトリフルオロエタノール（TFE）などの共溶媒の存在下、あるいは気相で溶媒から分離された状態では、[ 19 ]オリゴペプチドは容易に安定なαヘリックス構造をとります。さらに、架橋をペプチドに組み込むことで、らせん構造を立体構造的に安定化させることができます。架橋は、展開状態をエントロピー的に不安定化させ、完全ならせん状態と競合するエンタルピー的に安定化された「おとり」フォールドを除去することによって、らせん状態を安定化させる。[ 20 ] αヘリックスは、天然タンパク質[ 21 ]および人工的に設計されたタンパク質[ 22 ]において、βストランドよりも安定性が高く、変異に対して頑健であり、設計しやすいことが示されている。
オリゴペプチド配列のαヘリックス二次構造を視覚化する最も一般的な3つの方法は、(1)ヘリックスホイール[ 23 ]、(2)ウェンシャン図[ 24 ]、(3)ヘリックスネット[ 25 ]です。これらのそれぞれは、さまざまなソフトウェアパッケージやウェブサーバーで視覚化できます。少数の図を生成するには、ヘリックスホイールにはHeliquest [ 26 ]を、ヘリックスホイールとヘリックスネットにはNetWheels [ 27 ]を使用できます。多数の図をプログラムで生成するには、RおよびPythonプログラミング言語でヘリックスホイールとウェンシャン図を描画するためにhelixvis [ 28 ] [ 29 ]を使用できます。
αヘリックスは水素結合と主鎖の立体構造によって定義されるため、αヘリックス構造に関する最も詳細な実験的証拠は、右図に示すような原子分解能X線結晶構造解析から得られます。主鎖のカルボニル酸素原子はすべて下向き（C末端方向）ですが、わずかに外側に広がっており、水素結合はヘリックス軸とほぼ平行であることがわかります。NMR分光法によるタンパク質構造もヘリックス構造をよく示しており、隣接するヘリックスのターン上の原子間の核オーバーハウザー効果（NOE）カップリングの特徴的な観測結果が得られます。場合によっては、個々の水素結合がNMRにおいて小さなスカラーカップリングとして直接観測されることもあります。
一般的ならせん構造を決定するための低解像度の方法がいくつかあります。NMR化学シフト（特にCα 、 Cβ 、 C'）と残留双極子結合は、しばしばらせん構造に特徴的です。らせん構造の遠紫外（170～250 nm）円偏光二色性スペクトルも独特で、208 nmと222 nm付近に顕著な二重極小値を示します 。赤外分光法は、αヘリックスのスペクトルがランダムコイルのスペクトルに似ているため、ほとんど使用されません（ただし、水素-重水素交換などによって識別できる場合もあります）。最後に、クライオ電子顕微鏡法によって、タンパク質内の個々のαヘリックスを識別できるようになりましたが、それらをどの残基に割り当てるかは、依然として活発な研究分野です。
アミノ酸の長鎖ホモポリマーは、溶解性であればしばしばらせん構造を形成する。このような長く孤立したらせん構造は、誘電緩和、流動複屈折、拡散定数の測定など、他の方法でも検出できる。厳密に言えば、これらの方法は、らせん構造の特徴的な長楕円体（葉巻のような）流体力学的形状、あるいはその大きな双極子モーメントのみを検出する。
異なるアミノ酸配列は、αヘリックス構造を形成する傾向が異なります。アラニン、非荷電グルタミン酸、ロイシン、荷電アルギニン、メチオニン、荷電リジンは特に高いヘリックス形成傾向を持ちますが、プロリンとグリシンはヘリックス形成傾向が低いです。[ 30 ]プロリンは、アミド水素結合を供与できない（存在しないため）ことと、側鎖がヘリックス内部の先行するターンの主鎖と立体的に干渉し、ヘリックスの軸に約30°の曲がりを強制するため、ヘリックスを破壊またはねじります。[ 14 ]しかし、プロリンは、おそらくその構造的剛性のために、ヘリックスの最初の残基であることが多いです。もう一方の極端な例として、グリシンも、その高いコンフォメーションの柔軟性により、比較的制約されたαヘリックス構造を採用することがエントロピー的に高くなるため、ヘリックスを破壊する傾向があります。
αヘリックス構造における残基あたりの自由エネルギー変化の推定差Δ(ΔG )（単位：kcal/mol ） 。アラニンを基準値（任意にゼロに設定）とした場合の値を示す。数値が大きいほど（自由エネルギー変化がより正の値であるほど）、好ましくない。隣接する残基の種類によっては、これらの平均値から大きく乖離する可能性がある。
ヘリックスは、ヘリックス軸に沿って伸びるペプチド結合のカルボニル基の個々のマイクロダイポールの集合効果により、全体的な双極子モーメントを持ちます。 [ 31 ]このマクロダイポールの効果については議論があります。αヘリックスは、N末端が負に帯電した基で結合していることが多く、グルタミン酸やアスパラギン酸などのアミノ酸側鎖の場合もあれば、リン酸イオンの場合もあります。ヘリックスのマクロダイポールがこのような基と静電的に相互作用すると考える人もいます。これは誤解を招くものであり、αヘリックスのN末端にある遊離NH基の水素結合ポテンシャルは水素結合によって満たされると考える方が現実的であると考える人もいます。これは、C=O···H−Nなどの局所的なマイクロダイポール間の相互作用のセットとみなすこともできます。[ 32 ] [ 33 ]
コイルドコイルαヘリックスは、2つ以上のヘリックスが「スーパーコイル」構造で互いに巻き付いた非常に安定した形態です。コイルドコイルには、ヘプタッドリピートと呼ばれる非常に特徴的な配列モチーフが含まれており、このモチーフは配列に沿って7残基ごとに繰り返されます（DNA塩基対ではなくアミノ酸残基）。最初の残基、特に4番目の残基（ a位置とd位置と呼ばれる）はほぼ常に疎水性です。4番目の残基は通常ロイシンであり、これがコイルドコイルの一種であるロイシンジッパーと呼ばれる構造モチーフの名前の由来となっています。これらの疎水性残基は、ヘリックス束の内部で密集しています。一般に、5番目と7番目の残基（e位置とg位置）は反対の電荷を持ち、静電相互作用によって安定化された塩橋を形成します。ケラチンやミオシンまたはキネシンの「ストーク」などの繊維状タンパク質は、しばしばコイルドコイル構造をとります。いくつかの二量体化タンパク質も同様です。コイルドコイル（ 4つのらせんからなる束）は、タンパク質において非常に一般的な構造モチーフである。例えば、ヒト成長ホルモンやいくつかの種類のシトクロムに見られる。細菌におけるプラスミド複製を促進するRopタンパク質は、1つのポリペプチドがコイルドコイルを形成し、2つのモノマーが集合して4つのらせんからなる束を形成するという興味深い例である。
特定のヘリックスを構成するアミノ酸は、構成アミノ酸の向きを示すヘリックスホイール上にプロットすることができます（このような図については、ロイシンジッパーに関する記事を参照してください）。球状タンパク質や、コイルドコイルやロイシンジッパーなどの特殊な構造では、αヘリックスは2つの「面」を示します。1つは主に疎水性アミノ酸がタンパク質の内部、つまり疎水性コアに向かって配向している面、もう1つは主に極性アミノ酸がタンパク質の溶媒に露出した表面に向かって配向している面です。
結合方向の変化は、面状に組織化されたオリゴペプチドでも起こります。このパターンは抗菌ペプチドで特に一般的であり、これがその機能とどのように関連しているかを説明するために多くのモデルが考案されています。それらの多くに共通しているのは、抗菌ペプチドの疎水性面が膜コアの脂肪鎖と結合した後、細胞膜に孔を形成することです。[ 34 ] [ 35 ]
ミオグロビンとヘモグロビンは、X線結晶構造解析によって構造が解明された最初の2つのタンパク質であり、約70%がαヘリックスで構成された非常に類似した折り畳み構造を持ち、残りは非反復領域、つまりヘリックスをつなぐ「ループ」である。タンパク質をその主要な折り畳み構造で分類する「タンパク質の構造分類」データベースでは、すべてのαヘリックスからなるタンパク質専用の大きなカテゴリが設けられている。
ヘモグロビンはさらに大規模な四次構造を持ち、その機能的な酸素結合分子は4つのサブユニットから構成されている。
αヘリックスは、ヘリックス・ターン・ヘリックスモチーフ、ロイシンジッパーモチーフ、ジンクフィンガーモチーフなど、 DNA結合モチーフにおいて特に重要な意味を持つ。これは、αヘリックスの直径が平均的な側鎖セットを含めて約12Å （1.2nm ）であり、B型DNAの主溝の幅とほぼ同じであるという構造上の都合と、ヘリックスのコイルドコイル（またはロイシンジッパー）二量体が、二重らせんDNAによく見られる対称的な繰り返しに接触するように相互作用面のペアを容易に配置できるためである。[ 36 ]両方 の側面を示す例として、転写因子Max（左の画像を参照）がある。Maxはヘリックスコイルドコイルを使用して二量体化し、DNA主溝の2つの連続したターンで相互作用するように別のヘリックスペアを配置する。
αヘリックスは、生体膜を貫通する最も一般的なタンパク質構造要素（膜貫通タンパク質）でもあります[ 37 ]。これはおそらく、ヘリックス構造がすべての主鎖水素結合を内部で満たすことができ、側鎖が疎水性であれば極性基が膜に露出しないためと考えられます。タンパク質は、単一の膜貫通ヘリックス、ペア、またはヘリックスバンドルによって固定される場合があり、最も古典的なものは、ロドプシン（右の画像を参照）や他のGタンパク質共役受容体（GPCR）のように、7つのヘリックスがリング状に上下に配置されたものです。αヘリックス膜貫通ドメインのペア間の構造的安定性は、保存された膜間ヘリックスパッキングモチーフ、例えばグリシン-xxx-グリシン（または小-xxx-小）モチーフに依存しています[ 38 ] 。
αヘリックスは、多くのαヘリックスに富むフィラメントや組織に見られる特徴的な負荷条件である軸方向引張変形を受けると、硬い-柔らかい-硬い接線弾性率という特徴的な3相挙動を示す。[ 39 ]フェーズIは、ヘリックスが均一に引き伸ばされる小変形領域に対応し、フェーズIIでは、H結合群の切断によってαヘリックスのターンが切断される。フェーズIIIは、通常、大きな変形を伴う共有結合の伸長と関連付けられる。
タンパク質中のαヘリックスは、ラマン分光法[ 40 ]で観察され、準連続体モデル[ 41 ] [ 42 ]で解析されたように、低周波のアコーディオンのような動きをする可能性がある。三次相互作用によって安定化されていないヘリックスは動的な挙動を示し、これは主にヘリックスの末端からのほつれに起因すると考えられる[ 43 ] 。
アミノ酸のホモポリマー（ポリリジンなど）は、低温ではαヘリックス構造をとり、高温では「融解」する。このヘリックス-コイル転移は、かつてタンパク質の変性に類似していると考えられていた。この転移の統計力学は、ヘリックス形成開始傾向とヘリックス伸長傾向という2つのパラメータによって特徴付けられる、洗練された伝達行列法を用いてモデル化することができる。
少なくとも5人のアーティストが、作品の中でαヘリックスを明確に参照している。絵画ではジュリー・ニュードール、彫刻ではジュリアン・ヴォス＝アンドレアエ、バトシェバ・グロスマン、バイロン・ルービン、マイク・ティカである。
サンフランシスコ地域のアーティスト、ジュリー・ニュードール[ 44 ]は、微生物学の学位と美術の副専攻を持ち、1990年以来、顕微鏡画像や分子からインスピレーションを得た絵画を専門としています。彼女の絵画「アルファヘリックスの台頭」（2003年）は、αヘリックス状に配置された人間の姿を描いています。アーティストによると、「花は、各アミノ酸が世界に差し出すさまざまな種類の側鎖を反映している」とのことです。[ 44 ]この同じ比喩は科学者側からも繰り返されています。「βシートは硬直した反復的な規則性を示すのではなく、優雅にねじれた曲線を描き、αヘリックスでさえ、花の茎のように規則的であり、その分岐した節は、環境、発達の歴史、および各部分が独自の機能に合うように進化してきた影響を示しています。」[ 14 ]
ジュリアン・フォス＝アンドレアは、実験物理学と彫刻の学位を持つドイツ生まれの彫刻家です。2001年以来、フォス＝アンドレアはタンパク質の構造に基づいた「タンパク質彫刻」[ 45 ]を制作しており、αヘリックスは彼のお気に入りのモチーフの1つです。フォス＝アンドレアは、竹や丸太などさまざまな素材でαヘリックスの彫刻を制作してきました。2004年にフォス＝アンドレアがαヘリックスの発見者であるライナス・ポーリングの記憶を称えるために制作した記念碑は、αヘリックスの構造に再配置された大きな鋼鉄の梁から作られています。高さ10フィート（3メートル）の鮮やかな赤い彫刻は、オレゴン州ポートランドにあるポーリングの幼少期の家の前に立っています。
αヘリックスのリボン図は、アーティストのバトシェバ・グロスマンが制作したインスリン、ヘモグロビン、DNAポリメラーゼなどのタンパク質構造のレーザーエッチング結晶彫刻において重要な要素となっている。[ 46 ]バイロン・ルービンは元タンパク質結晶学者で、現在はタンパク質、核酸、薬物分子の金属彫刻のプロの彫刻家であり、その多くはサブチリシン、ヒト成長ホルモン、ホスホリパーゼA2などのαヘリックスを特徴としている。[ 47 ]
マイク・ティカは、ワシントン大学の計算生化学者で、デビッド・ベイカーと共同研究を行っている。ティカは2010年から銅と鋼鉄でタンパク質分子の彫刻を制作しており、ユビキチンやカリウムチャネル四量体なども含まれている。[ 48 ]
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