閉所

20 世紀の初期の報告の要約では、皮質入力と出力が強調されていました。^{[ 18 ]}しかし、後の研究では、閉鎖核が皮質および皮質下領域と広範な接続を持っていることが示唆されています。^{[ 19 ]}より具体的には、電気生理学的研究では、視床核と基底核との広範な接続が示されており、同位体学的報告では、閉鎖核が前頭前野、前頭葉、頭頂葉、側頭葉、後頭葉の皮質と関連付けられています。^{[ 20 ] [ 21 ]}さらに、閉鎖核とよく記述されている皮質下白質路との関係も研究されています。放線冠、後頭前頭束、鉤状束などの構造は、前頭葉、中心周囲、頭頂葉、後頭葉から閉鎖核に投射しています。^{[ 22 ]}運動、体性感覚、聴覚、視覚の皮質領域とも相互接続が存在する。 ^{[ 13 ]}これらの知見を総合すると、閉鎖核は脳の領域体積あたり最も接続性の高い構造であり、脳回路の活動を調整するハブとして機能する可能性があることを示唆している。^{[ 23 ] [ 24 ]}このような広範な接続性があるにもかかわらず、閉鎖核への、および閉鎖核からの投射のほとんどは同側性であり（ただし、対側投射も存在する）、脳幹および脊髄との求心性または遠心性接続を説明する証拠はほとんどない。^{[ 13 ] [ 18 ] [ 25 ]}要約すると、閉鎖核の皮質および皮質下接続性は、感覚情報の処理、および動物の身体的および感情的状態に最も関与していることを示唆している。

被殻への入力は、前頭前野、視覚、聴覚、体性運動処理領域を含む様式ごとに整理されています。脊髄のレックスド層のニューロンの形態が機能を示すのと同様に、被殻内の視覚、聴覚、体性運動領域は、特定の機能特性を持つ類似のニューロンを共有しています。たとえば、視覚情報を処理する被殻の部分（主に周辺視野に関係する求心性線維を合成する）は、「細長い受容野と方向選択性のない」両眼細胞が大部分を占めています。^{[ 26 ] [ 27 ]}

末梢感覚系へのこのような焦点は孤立した現象ではなく、閉鎖核に入る感覚求心性線維のほとんどが末梢感覚情報をもたらす。さらに、閉鎖核は各感覚様式ごとに明確なトポロジー的組織を持ち、前頭皮質と密な接続性を共有している。^{[ 28 ] [ 29 ]}例えば、閉鎖核の視覚処理領域内には、外側膝状体核内の網膜局所保存と同様の（ただしより単純な）方法で、視覚連合皮質およびV1の網膜局所組織が存在する。^{[ 13 ]}

閉鎖核内では、局所的な接続はフィードフォワード二シナプス抑制によって支配されており、パルブアルブミンを発現する介在ニューロンが近傍の投射ニューロンの活動を抑制する。^{[ 30 ]}局所介在ニューロン自体は化学シナプスと電気シナプスの^両方を介して接続されており、局所閉鎖核回路の広範囲かつ同期的な抑制を可能にしている。マウス^{[ 28 ]}とコウモリ[ ^{31 ]}の閉鎖核に関する最近の研究では、皮質に投射する興奮性閉鎖核ニューロンが前後軸を横切ってシナプスを形成し、投射ターゲットを共有しないニューロンに偏っていることがわかった。これは、異なる求心性モジュールの活動を結合する機能を持つ可能性がある。^{[ 29 ]}これら2つの回路を組み合わせると、閉鎖核は脳全体からの多様な入力情報を局所的に変換できることが示唆される。

閉鎖核は、大きさ、形状、神経化学的組成が異なるさまざまな細胞型で構成されています。^{[ 4 ]}閉鎖核の興奮性細胞型は、皮質および皮質下脳領域に異なる投射を行う 2 つの主要なクラスで構成されています。抑制性ニューロンは、閉鎖核内のニューロンの 10% ～ 15% を占めるにすぎず、皮質の抑制性ニューロンと同様に、パルブアルブミン、ソマトスタチン、または血管作動性腸ペプチドを発現する 3 つのタイプで構成されています。 ^{[ 32 ]}最後に、多くの研究は、閉鎖核は、パルブアルブミンを発現する抑制性細胞型によって形成される顕著なパルブアルブミン陽性線維の神経叢によって構造的に最もよく区別されることを示しています。^{[ 5 ]}最近の研究では、ミエリン塩基性タンパク質(MBP) および逆行性コレラ毒素の使用が、閉鎖核を識別する効果的な方法として追加的に使用されています。^{[ 29 ] [ 33 ]}

マウスでは、電気生理学的、形態学的、遺伝学的、およびコネクトーム的手法を含むいくつかの手法を用いて、閉鎖核細胞の種類を評価してきた。^{[ 28 ] [ 29 ] [ 34 ] [ 35 ] [ 36 ]}興奮性細胞の種類数については明確な合意が得られていないが、最近の研究では、皮質および皮質下投射性閉鎖核ニューロンはおそらく異なり、固有の電気生理学的プロファイル、求心性投射、および神経調節プロファイルなど、いくつかの指標に沿って変化すると示唆されている。^{[ 28 ] [ 34 ] [ 37 ]}

意識を促進するために、閉鎖核は皮質のさまざまな部分からのさまざまな感覚および運動様式を統合する必要がある。閉鎖核の解剖学的接続は拡散テンソル画像法（DTI）を使用して観察されている。機能的磁気共鳴画像法（fMRI）スキャンは、特定の皮質領域の活動を観察する方法として、脳内の酸素化血液レベルを調べる。fMRIスキャンは、ラットで麻酔されているときと覚醒しているときを比較して活動が減弱していることを示しており、特に閉鎖核と内側前頭前皮質（mPFC）および内側背側視床（MD視床）との接続が減弱している。閉鎖核は、対側半球の閉鎖核と強力な機能的接続で接続されている。MD視床、mPFC、および周囲および遠隔の皮質領域との接続も存在する。^{[ 10 ]}

ネコの背側被蓋への電気刺激は、視覚皮質内で興奮性反応を引き起こす。被蓋は、皮質のさまざまな部分を接続するために使用される多数の白質路の合流点に解剖学的に位置している。これは、感覚や運動などのこれらの異なる様式の統合センターとしての役割をさらに示唆している。被蓋の無棘（樹状突起を欠く）介在ニューロン間にギャップ結合が存在することが示されており、入力が受信されたときにこれらの様式を同期させる能力に役割を果たしていることが示唆されている。^{[ 1 ]}

追加の研究では、空間ナビゲーション^{[ 38 ]}と徐波睡眠^{[ 39 ] [ 40 ]}への関与が指摘されている。

閉鎖核は、タスクに関連する情報とタスクに関連しない情報を選択的に処理し、注意を向ける能力を持っています。閉鎖核には、皮質の中で最も密度の高い白質線維束が存在します。これは、脳の異なる領域間のネットワーク化と協調の概念を裏付けています。^{[ 12 ]}閉鎖核には領域特異性があり、視覚中枢から入力される情報は、構造内の特定の灰白質ニューロン領域と聴覚皮質に投射されます。^{[ 1 ]}予期せぬ刺激も閉鎖核を活性化し、即座に機能の集中または割り当てを引き起こします。下等哺乳類（例えばラット）では、閉鎖核領域は、これらの哺乳類における感覚的および識別的な使用のため、ヒゲの運動制御の観点から、体性感覚様式からの入力を受け取ります。^{[ 13 ]}

機能的には、この領域はこれらの様式間で注意を分離すると考えられています。注意自体はトップダウン処理またはボトムアップ処理として考えられてきました。どちらも、構造的にも機能的にも、この領域で観察される内容と文脈的に一致しており、物体や特徴の符号化に関与する高次感覚領域との相互作用が起こるという考えを支持しています。たとえば、前頭前野からの入力は、より高次の認知タスク駆動行動に基づいて注意を定義します。さらに、この領域への電気刺激の誘導は、読書の抑制、ぼんやりとした視線、および無反応を引き起こすことが示されています。この領域には、注意の方向に応じて増減するように変調される基礎発火頻度があることが報告されています。たとえば、運動野および眼球運動野への投射は、この領域のニューロンの発火頻度を増加させることによって、新しい刺激に注意を向けるための視線移動を助けます。^{[ 13 ]}

サルビア・ディビノラムに含まれる活性幻覚性化合物であるサルビノリンAは、意識喪失を引き起こす可能性がある。サルビノリンAの摂取は共感覚を引き起こす可能性があり、共感覚では、異なる感覚様式が異なる感覚皮質によって解釈される。（例：音を見る、色を味わう。）これは、視床内分離と伝導（注意）の考え方を支持する。被殻には、サルビノリンAが結合してこの効果を引き起こすκオピオイド受容体がある。^{[ 4 ] [ 13 ]}

ネコの閉鎖核への高周波刺激（HFS）は、自律神経の変化を誘発し、「不活性化症候群」を誘発する能力がある。この症候群は意識の低下として説明されており、閉鎖核と意識の関係を示している。 ^{[ 41 ]}人間でも同様の効果が観察される。人間の左閉鎖核を刺激すると、「運動症状を伴わない随意行動の完全な停止、無反応、健忘、または単なる失語症」が生じ、意識への関与が示唆されている。^{[ 14 ]}さらに、MRI研究では、閉鎖核内の信号強度の増加がてんかん重積状態（発作間に意識が回復することなくてんかん発作が連続する状態）と関連していることが示されている。^{[ 42 ] [ 43 ]}また、信号強度の増加は焦点性認知障害発作と関連しており、これは痙攣を伴わずに意識障害を引き起こす発作である。発作中は、周囲の状況を認識できなくなり、一定時間、ぼんやりとした、あるいは虚ろな視線が続く。

オペラント条件付け課題と閉鎖核への高周波刺激を組み合わせた結果、ラットの行動に有意な変化が生じた。これには、運動反応の調節、不活動、反応性の低下が含まれる。^{[ 14 ]}さらに、閉鎖核は歯状回などの他の構造とともに、レム睡眠中にも活動していることが研究で示されている。これらは空間記憶において連合的な役割を果たしており、これらの領域で何らかの形の記憶固定化が行われていることを示唆している。^{[ 5 ]}

機能的には、閉鎖核は、その接続を介してさまざまな皮質入力を意識に統合します。その構造と接続性に基づいて、その機能はさまざまな脳機能の調整に関連していると考えられます。つまり、指揮者のアナロジーです。意識は機能的に2つの要素に分けられます。(i) 覚醒、つまり覚醒と注意力、(ii) 意識の内容、つまり内容の処理。

戦争退役軍人の外傷性脳損傷に関する研究は、閉鎖核の機能的役割をよりよく理解するために行われた。閉鎖核の損傷は意識喪失の持続時間と関連していたが、その頻度とは関連していなかった。病変の大きさは、意識喪失イベントの持続時間の延長と相関していた。認知処理を減弱させるような結果は示されなかった。^{[ 4 ]}

単一症例研究では、脳の最外殻（閉鎖核に近接している）を刺激すると意識が阻害され、刺激の終了時に意識が回復することが示された。^{[ 14 ]}統合失調症の症状を調べた別の研究では、妄想の重症度が左閉鎖核の灰白質体積の減少と関連していることが確立され、この精神疾患に見られる構造と陽性症状の間に相関関係が存在すると仮定している。統合失調症と閉鎖核の間のこの相関関係をさらに裏付けるのは、閉鎖核に入る白質体積の増加である。^{[ 44 ]}統合失調症の幻聴の文脈では、灰白質体積と幻覚の重症度の間に逆相関があることが支持されている。^{[ 45 ]}また、閉鎖核の機能が完全に失われるには、各半球の両側の閉鎖核に病変が生じる必要がある。^{[ 1 ]}

しかし、2019年に行われた、閉鎖核への電気刺激による研究では、分析対象となった5人の患者全員に意識障害は見られなかった。被験者は様々な感覚領域で主観的な体験を報告し、反射的な動きを示したが、意識喪失は見られなかったため、閉鎖核が電気刺激によって意識を阻害する能力に疑問が呈された。^{[ 46 ]}

閉鎖核の損傷は、さまざまな一般的な疾患や精神障害に似ている可能性があります。この構造の発達の遅れは、自閉症と関連しているようです。閉鎖核は統合失調症に関与している可能性があり、左閉鎖核と右島皮質の灰白質の体積が減少すると、妄想などの陽性症状が増加することが研究で示されています。^{[ 45 ]}

被殻はてんかんにも関与していると考えられており、MRI検査ではてんかんと診断された患者において被殻の信号強度の増加が認められています。また、カイニン酸誘発性発作の初期段階では、発作が被殻から発生しているように見える場合もあります。

単一症例研究では、島皮質と被殻の間の領域を電気刺激すると意識が乱れ、刺激を止めると意識が回復することが示された。^{[ 4 ] [ 14 ]}左被殻に病変のある患者は、被殻以外の部位に病変のある患者に比べて意識喪失を経験する可能性が高かった。^{[ 4 ]}例えば、被殻に電極刺激を受けた患者は読書を止め、ぼうぜんと一点を見つめ、反応がなかった。電極が外されると、患者は読書を再開し、朦朧としていた出来事を覚えていなかった。^{[ 13 ]}

2019年の研究では、閉鎖核への電気刺激によって、分析対象となった5人の患者のいずれにも意識障害は見られなかった。被験者はさまざまな感覚領域で主観的な経験を報告し、反射的な動きを示したが、意識喪失は見られなかったため、閉鎖核が電気刺激によって意識を阻害する能力に疑問が呈された。^{[ 46 ]}

2020年の研究では、光遺伝学的光刺激によって閉鎖核を人工的に活性化すると、大脳皮質全体の脳活動が抑制されました。これは「ダウン状態」として知られる現象で、マウスが睡眠中または覚醒状態で休息しているとき（静かな覚醒状態）に見られます。^{[ 40 ]}著者らは、「閉鎖核は全体的な徐波活動の調整役であり、特定の脳の接続と動作を意識の究極の謎と結びつけることに近づいていることは非常に刺激的です」と述べています。

しかし、認知科学者のスティーバン・ハーナッドは、閉所を意識の「スイッチ」ではなく、単に覚醒のためのスイッチだと考えている。彼は、閉所が本当に意識のスイッチであれば、閉所を人工的に活性化しても患者は気絶せず、代わりに患者は正常に行動し続け、閉所が刺激されていた期間中は何も感じなかったと後で報告するだろうと主張している。^{[ 47 ]}

被殻には高密度の5-HT _2A受容体が存在するため、シロシビンなどのセロトニン作動性幻覚剤の影響を大きく受けます。シロシビンは、被殻とデフォルト モード ネットワーク(DMN) および前頭頭頂タスク制御ネットワーク (FPTC) の機能的結合に影響を与えるようです。シロシビンは、右被殻とデフォルト モード ネットワークの機能的結合を大幅に減少させ、右被殻と前頭頭頂タスク制御ネットワークの結合を増加させることがわかっています。^{[ 48 ]}

ベス・イスラエル・ディーコネス医療センターの神経科学者が率いる研究チームは、さまざまな病態におけるパーキンソン症候群の原因として、閉鎖核の病変を特定しました。研究チームは、パーキンソン病ではなく脳病変（脳画像で確認できる脳の異常または損傷）に起因する症状を示す29人の患者において、パーキンソン症候群の原因を解明するために、病変ネットワークマッピングと呼ばれる新しい手法を用いました。脳のさまざまな領域に位置する29の病変のマッピングにより、閉鎖核への接続性が、病変誘発性パーキンソン症候群の最も感度が高く特異的なマーカーであることが明らかになりました。^{[ 49 ]}

マウスでは、閉鎖核の抑制は不安/ストレスを軽減し、慢性ストレス耐性を高めるようです。^{[ 50 ]}

ネコでは、閉鎖核の高周波刺激（HFS）により運動活動が変化し、自律神経の変化が誘発され、「意識の低下」と表現される「不活性化症候群」が引き起こされる。主にネコと霊長類で行われた記録では、閉鎖核ニューロンが感覚刺激に反応し、随意運動中にも反応することが示されている。^{[ 5 ]}視覚皮質から閉鎖核へのマッピングには、V1と他の3つの視覚領域を含む単一のマップのみが含まれる。V1の細胞は第6層の一部であり、外側膝状体に向かう細胞とは異なり、これらの細胞は神経伝達物質としてグルタミン酸を使用する。

ネコの被殻には、(1)運動皮質と体性感覚皮質に接続する前背側領域、(2)視覚皮質に接続する後背側領域、(3)視覚領域の腹側に位置し聴覚領域に接続する第3の領域がある。^{[ 1 ]}

感覚入力は様式に基づいて分離され、末梢感覚情報に対する選好度が高い。ネコでは、さまざまな視覚皮質領域から入力が受け取られ、その領域に投射される。これらのループは網膜局所的であり、視覚入力を受ける領域は、被殻に投射する皮質領域と同じ視野領域を担当する。視覚被殻は、対側視野の単一のマップであり、視野の周辺部の動きに基づいて情報を受け取り、実際の選択性はない。^{[ 51 ] [ 52 ]}

体性感覚に関して言えば、ネコの閉鎖核は一次体性感覚皮質（S1）から密な入力を受けるが、二次体性感覚皮質（S2）からの入力は弱い。S1からの入力は一次運動皮質からの入力（少なくとも両方の前肢表現からの入力）と重複する。^{[ 53 ]}げっ歯類の閉鎖核はS1またはS2からの入力を受けず、主に運動皮質によって駆動される。

ラットでは、運動ヒゲ領域は同側の被殻から入力を受け取りますが、その後、対側の被殻に投射します。^{[ 5 ]}感覚バレル皮質と一次視覚皮質も同側の被殻から入力を受け取りますが、被殻への投射はごくわずかです。したがって、研究は、被殻とさまざまな皮質領域との接続のパターンが明確であることを示しています。これらは、被殻が拡散的な役割を果たすのではなく、皮質処理において特殊な役割を果たしていることを示唆しています。^{[ 5 ]}

マウスでは、パルブアルブミン線維は化学的シナプスと電気的シナプスによって高度に相互接続されています。さらに、閉鎖皮質ニューロンとも高度に相互接続されており、これらの抑制性介在ニューロンがその活動を強く調節していることが示唆されます。^{[ 5 ]}これらの局所ネットワークは、閉鎖皮質投射の活動を同期させ、脳のリズムやさまざまな皮質脳領域の協調的な活動に影響を与えることを示唆しています。閉鎖皮質ニューロン内には、局所的な接続を持つ抑制性介在ニューロンの別のクラスが存在します。^{[ 5 ]}

マウスを用いた実験では、変化する視覚刺激に対する閉鎖皮質軸索活動をモニタリングすることで、閉鎖皮質が刺激の変化を信号として伝達することが示唆されている。^{[ 5 ]}視覚皮質領域への閉鎖皮質入力は関与していたが、測定された最も強い反応は皮質の高次領域で見られ、これには閉鎖皮質投射によって密に神経支配されている前帯状皮質が含まれる。^{[ 5 ]}

サルでは、被殻と異皮質および新皮質領域との間に広範な接続が存在する。これらの接続は、前頭葉、視覚皮質領域、側頭皮質、頭頂後頭皮質、体性感覚領域などに投射している。^{[ 1 ]}投射を受ける皮質下領域は、扁桃体、尾状核、海馬である。被殻からの入力を受けない皮質領域があるかどうかは不明である。さらに、サルの脳には、大小さまざまなタイプの棘のないニューロンが報告されており、これらは「局所回路ニューロン」に分類される。

背側被殻は、皮質の運動構造と双方向の接続を持っています。^{[ 1 ]}動物の動きと背側尾側被殻のニューロンの挙動の関係は次のとおりです。運動ニューロンの70%は非選択的で、前肢の押す、引く、または回転するあらゆる動きを行うために発火できます。残りのニューロンはより識別的で、上記の3つの動きのうち1つだけを行います。^{[ 1 ]}