アルギニルグリシルアスパラギン酸

アルギニルグリシルアスパラギン酸

名前
体系的なIUPAC名 (2 S )-2-[[2-[[(2 S )-2-アミノ-5-(ジアミノメチリデンアミノ)ペンタノイル]アミノ]アセチル]アミノ]ブタン二酸
その他の名前 L -アルギニル-グリシル- L -アスパラギン酸; Arg-Gly-Asp
識別子
CAS番号	99896-85-2 はい
3Dモデル（JSmol）	インタラクティブ画像
略語	RGDペプチド[要出典]
チェムBL	番号: いいえ
ケムスパイダー	2575945 いいえ 94603 いいえ
メッシュ	アルギニルグリシルアスパラギン酸
パブケム CID	3328704 104802
ユニ	78VO7F77PN はい
CompTox ダッシュボード ( EPA )	DTXSID30912420
インチ InChI=1S/C12H22N6O6/c13-6(2-1-3-16-12(14)15)10(22)17-5-8(19)18-7(11(23)24)4-9(20)21/h6-7H,1-5,13H2,(H,17,22)(H,18,19)(H,20,21)(H,23,24)(H4,14,15,16) いいえ キー: IYMAXBFPHPZYIK-UHFFFAOYSA-N いいえ
笑顔 C(C[C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)N)CN=C(N)N
プロパティ
化学式	Ｃ１２Ｈ２２Ｎ６Ｏ６
モル質量	346.344 グラムモル−1
ログP	−3.016
酸性度（p Ka）	2.851
塩基度(p K b )	11.146
特に記載がない限り、データは標準状態（25 °C [77 °F]、100 kPa）の材料に関するものです。 いいえ 確認する （何ですか  ？） はいいいえ インフォボックス参照

アルギニルグリシルアスパラギン酸（RGD ）は、ショウジョウバエからヒトまで幅広い種に見られる、細胞外マトリックス（ECM）への細胞接着を担う最も一般的なペプチド モチーフです。インテグリンと呼ばれる細胞接着タンパク質は、フィブロネクチン、フィブリノーゲン、ビトロネクチン、オステオポンチン、その他の接着性細胞外マトリックスタンパク質など、多くのマトリックスタンパク質内にあるこの配列を認識して結合します。 ^[1] RGDの発見とRGDがインテグリンに結合する仕組みの解明により、多くの薬剤や診断法が開発されました。^[2]ペプチド自体はバイオエンジニアリングで広く使用されています。^[3]用途と標的のインテグリンに応じて、RGDは化学的に修飾したり、細胞接着を促進する類似のペプチドに置き換えたりすることができます。

RGD は、1980 年代初頭に Ruoslahti と Pierschbacher によって、細胞接着に必要なフィブロネクチン内の最小認識配列として特定されました。このために、著者らは、フィブロネクチンの仮定された細胞接着部位に基づいてさまざまなペプチドを合成しました。次に、それらのペプチドをタンパク質でコーティングしたプラスチックに結合し、それぞれの細胞接着促進活性をテストしました。RGD 配列を含むペプチドのみが細胞接着を促進することがわかりました。さらに、RGD を含むペプチドはフィブロネクチンでコーティングされた基質への細胞接着を阻害できるのに対し、RGD を含まないペプチドは阻害できないことが示されました。^[4]

これらの基礎研究により、配列を認識する細胞受容体も特定されました。これらの研究では、合成RGD含有ペプチドを使用して推定受容体を単離し、単離されたタンパク質を含むリポソームが、表面受容体を持つ細胞とほぼ同じようにフィブロネクチンに結合できることを実証しました。 ^{[5] [6]}発見された受容体は、後にインテグリンと名付けられました。^{[7] [8]} RGDモチーフは、タンパク質によってわずかに異なる方法で提示されるため、多くのRGD結合インテグリンが個々の接着タンパク質を選択的に区別することが可能です。^{[9] [10]}

インテグリンへの結合の分子基盤の理解により、エプチフィバチド、チロフィバン、シレンジチドなど、心血管疾患や癌に対するいくつかの薬の開発が可能になりました。^{[11] [2]}これらの薬はインテグリンの結合を阻害します。フルシクラチドなどのPET放射性トレーサーは、RGD含有ペプチドを利用して腫瘍にホーミングし、癌のモニタリングを可能にします。^[12]

エプチフィバチドとチロフィバンは、急性虚血性冠動脈症候群における血栓症の予防を目的とした抗凝固薬である。^{[13] [14]エプチフィバチドは、}経皮的冠動脈インターベンションを受ける患者に対しても FDA の承認を受けている。^[15]これらの薬剤は、血液糖タンパク質フィブリノーゲンとフォン・ヴィレブランド因子に反応して血小板凝集を担うインテグリン(αIIbβ3、糖タンパク質 IIb/IIIaとしても知られる) の活性化を阻害する。エプチフィバチド (インテグリリンとして販売) は環状の 7 アミノ酸ペプチドであるのに対し、チロフィバンは RGD 配列の化学的性質と結合親和性を模倣するように設計された小分子である。^{[16] [17]}

環状ペンタペプチド（RGDfV）であるシレンジタイドは、インテグリンαVβ3の活性化を阻害することで腫瘍内の新生血管の成長を阻害することを目的とした治験薬です。^[18]このインテグリンは、腫瘍および活性化内皮細胞で上方制御されています。^[19]この治療法やその他の抗血管新生療法は、腫瘍微小環境への血液供給を遮断することで、低酸素症と壊死を引き起こします。^{[20]シレンジタイドは}神経膠芽腫の治療薬として評価されていますが、他の抗血管新生療法と同様に、単独でも標準治療と併用しても、進行を変えたり生存率を改善したりすることは示されていません。^[21]

CEND-1はiRGDとしても知られ、インテグリンαV受容体に結合して腫瘍に定着する環状ペプチドです。 ^{[22]また、}ニューロピリン-1に結合して活性化し、腫瘍を一時的に開き、腫瘍組織への抗癌剤の送達を促進します。現在、固形腫瘍患者を対象とした臨床試験でテストされています。^[23]

抗血管新生癌治療が広く使用されるようになったため、血管新生の非侵襲的モニタリングへの関心が高まっています。血管新生の最も広範に研究されている標的の1つはインテグリンαVβ3です。RGDを含む放射性標識ペプチドはインテグリンαVβ3に対して高い親和性と選択性を示し、PETイメージングによる腫瘍の治療反応をモニタリングするためのツールとして研究されています。^[24]これらには、 ¹⁸ F-ガラクト-RGD、¹⁸ F-フルシクラチド-RGD、¹⁸ F-RGD-K5、68 Ga-NOTA-RGD、⁶⁸ Ga-NOTA-PRGD2、18 F-アルファチド、¹⁸ F-アルファチドII、および^{18 F-FPPRGD2が含まれ}ます。^{[19] [12] [24]}癌患者を対象にPET/CTを用いた研究のメタアナリシスでは、この診断法は悪性腫瘍の検出や短期的な転帰の予測に非常に有用である可能性があることが示されたが、より大規模な研究が必要である。^[19]

RGDベースのペプチドは、生物学研究や医療機器に多くの用途が見出されています。ヒト胚性幹細胞の長期培養を促進するECMタンパク質の接着モチーフを模倣したペプチドでコーティングされた培養プレートが市場に出回っています。^[25] RGDは、腫瘍を標的としたナノ粒子などの多機能「スマート」材料 の構築にも広く使用されているツールです。 ^[26]さらに、RGDは組織再生を促進するために組織工学で広く使用されています。^[3]

全身投与や局所投与などの従来の薬物送達法は、溶解度の低さ、オフターゲット効果、不利な薬物動態など、多くの問題を伴います。ナノ粒子は、薬物の溶解度を高め、目的の組織に薬物を標的として送達するために使用され、作用部位での薬物の濃度を高め、他の場所での薬物の濃度を低下させることで、薬物の有効性を高め、副作用を軽減します。^{[27] [3]} RGDは、薬物を含むナノ粒子を特定の細胞タイプ、特にインテグリンαvβ3を発現する癌細胞に標的化するために使用されています。^[3]

多くの研究グループがRGDを利用して、化学療法薬ドキソルビシンを癌細胞に標的としている。同クラスの他の化学療法薬と同様に、ドキソルビシンは脱毛、吐き気、嘔吐、骨髄抑制を引き起こし、心筋症やうっ血性心不全につながる可能性がある。臨床的に利用可能なドキシルは、リポソームを利用して心筋組織におけるドキソルビシンの蓄積を減らし、それによって心毒性を軽減している。^{[28]しかし、このようなナノ粒子は、患者や腫瘍の種類によって異なる}EPR効果による腫瘍の受動的な標的化に依存している。^{[28] [29]}能動的な標的化戦略は、細胞への薬物輸送を増加させて有効性を高め、多剤耐性に対抗することを目的としている。^[28]

ドキソルビシンに加えて、RGD結合ナノ材料は、シスプラチン、ドセタキセル、パクリタキセル、5-フルオロウラシル、ゲムシタビンなどの化学療法剤を癌細胞に送達するために使用されています。このようなナノ材料は、細胞毒性と血管破壊療法の組み合わせを送達するためにも使用されています。^[3]

遺伝子治療は、特にがん治療において医学界から大きな注目を集めていますが、安全で効率的な遺伝子送達ベクターの不足が臨床応用のボトルネックとなっています。^[30]ウイルスベクターは高いトランスフェクション効率を示し、送達された遺伝子を保護しますが、ウイルスに対する免疫反応に関連する安全性の懸念があります。多くの非ウイルスベクター、特にカチオン性脂質とポリマーが提案されています。しかし、これらはウイルスに比べてトランスフェクション効率が低いことが示されています。そのため、RGDは非ウイルスベクターに結合され、遺伝物質を目的の細胞に送達することを目的とし、それによってトランスフェクション効率を高めています。^[30]

組織工学は、体内の失われた組織や損傷した組織を置き換えることを目的としています。このような取り組みの成功は、細胞の行動を誘導し、組織の再生を促進する能力に大きく依存しています。そのための重要な方法は、RGDなどのECM由来のリガンドを利用して、生体材料に対する細胞の反応（付着、増殖、分化など）を制御することです。^[31]

心血管疾患の発生率が高いため、血管バイパス手術用の移植片、特に閉塞を防ぐ小径移植片の需要が高まっています。^[3] RGDで血管組織移植片を改変すると、血小板接着を阻害し、細胞浸潤を改善し、内皮化を促進することが示されています。^[3]また、心筋梗塞後に心臓パッチを適用して損傷した心臓組織を再生する取り組みもあります。^{[32] RGDを心臓組織スキャフォールドに追加すると、細胞接着を促進し、}アポトーシスを防ぎ、組織再生を促進することが示されています。 ^[33] RGDペプチドは、合成心臓弁の内皮細胞接着と増殖を改善するためにも使用されています。 ^[34]

骨欠損や骨折は、外傷、腫瘍、骨粗鬆症、先天性疾患など、さまざまな原因で発生する可能性があります。自家移植や同種移植などの治療法は、それぞれドナー部位の不足や伝染病の可能性に悩まされます。そのため、組織再生を促す組織工学骨構造の開発に大きな関心が寄せられています。^[35] RGDでインプラントをコーティングすると、骨細胞の接着、増殖、生存が改善されることが示されています。このようなコーティングの生体内研究では、さらに骨結合の改善が実証されています。RGDを含むタンパク質でチタンインプラントの表面を修飾すると、骨の石灰化とインプラントの結合が改善され、補綴物の故障が防止されました。^[34]

角膜が損傷すると、重大な視力障害を引き起こし、その最も一般的な治療法は同種角膜移植である。しかし、ドナー角膜移植片は不足しており、他の組織移植と同様に、拒絶反応や伝染病のリスクを伴う。^{[36]そのため、組織工学による選択肢が望ましい。}角膜の階層構造を再現するシルクバイオマテリアルスキャフォールドでは、RGDの追加により、細胞の接着、配列、増殖、およびECMタンパク質発現が改善された。^{[3] [36]}さらに、RGDは網膜色素上皮の再生に使用されている。この組織は、ヒト胚性幹細胞および人工多能性幹細胞から生成できるが、分化が効率的ではない。RGD-アルギン酸 ハイドロゲルは、幹細胞からの網膜組織の誘導を改善することが示されている。^{[3] [37]}

RGD やその他の生理活性リガンドは、さまざまな空間配置で生体材料の表面上に提示することができ、これらの配置が細胞の挙動に大きな影響を与えることが実証されています。自己組織化単分子膜では、RGD ペプチド密度に応じてヒト臍帯静脈内皮細胞(HUVEC) とヒト間葉系幹細胞(MSC)の両方の接着と増殖が増加することがわかりました。これらの研究では、RGD 密度がインテグリンの発現を変化させる可能性があることも示されており、これは生化学的シグナル伝達経路の制御を可能にすると考えられています。自己組織化単分子膜上の MSC のさらなる調査により、RGD 密度と RGD の αvβ3 に対する親和性を調節することで (線状および環状RGD の使用により)、 MSC の分化を制御できることが示されました。 ^[38]生体内環境をより正確に再現する 3D 生体材料における RGD 提示の細胞への影響も評価されています。分解性ポリエチレングリコールハイドロゲルでは、HUVECによって形成された毛細管状構造の長さは、ハイドロゲル内のRGDの密度に正比例していました。^{[38] [39]さらに、}ナノパターニングの研究では、RGD密度全体の増加は飽和するまで細胞接着強度を増加させますが、局所的（マイクロ/ナノスケール）RGD密度の増加はこの傾向に従わないことが示されています。^[38]

RGD は、細胞接着ペプチドのより大きなクラスの中で最も広く使用されています。これらの短いアミノ酸配列は、細胞接着を促進する細胞表面受容体に結合するために必要な、より大きなタンパク質の最小モチーフです。^[40]細胞接着ペプチドで機能化された生体材料に関する公開された研究の大部分 (89%) は RGD を使用していますが、IKVAVと YIGSR は、それぞれそれらの研究の 6% と 4% で使用されています。^[40]フィブロネクチンから単離された細胞接着ペプチドには、RGD、RGDS、PHSRN、および REDV があります。^{[41] [42]} YIGSR と IKVAV はラミニンから単離され、DGEA と GFOGER/GFPGER はコラーゲンから単離されています。^[41] ECM タンパク質と生物学的類似性を持たない人工アミノ酸配列も合成されており、α5β1 特異的ペプチド RRETAWA が含まれています。^{[31] [43]}

線状RGDペプチドは、結合親和性が低く、プロテアーゼによって急速に分解され、インテグリンタイプに対する特異性がないという欠点がある。^[44] RGDは、ジスルフィド、チオエーテル、または剛性芳香族環リンカーを介して環化、つまり環状化合物にすることができる。これにより、αIIBβ3と比較してインテグリンαVβ3に対する結合親和性と選択性が向上する。^{[44] [30]}たとえば、環状ペプチドACDCRGDCFCG（別名RGD4C）は、一般的に使用されている線状RGDペプチドよりも200倍強力であることが示された。^[30]環状RGDペプチドの構造的剛性により、結合特性が向上し、非常に影響を受けやすいアスパラギン酸残基での分解が防止され、安定性が向上します。^[30]多くのRGD誘導体医薬品および診断薬は環化されており、エプチフィバチド、シレンジチド、CEND-1、18 F-ガラクト-RGD、18 F-フルシクラチド-RGDなどがある^。 [ ¹³ ] ^{[ 18]}