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| の組み合わせ | |
|---|---|
| エレキサカフトール | 嚢胞性線維症膜コンダクタンス調節因子（CFTR）補正因子 |
| テザカフトル | CFTR コレクター |
| イバカフトール | 塩化物チャネルオープナー |
| 臨床データ | |
| 商号 | トリカフタ、カフトリオ |
| AHFS / Drugs.com | モノグラフ |
| メドラインプラス | a619061 |
| ライセンスデータ |
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| 妊娠 カテゴリー |
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投与経路 | 経口摂取 |
| ATCコード |
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| 法的地位 | |
| 法的地位 | |
| 識別子 | |
| CAS番号 |
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| ケッグ |
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エレキサカフター/テザカフター/イバカフターは、トリカフタおよびカフトリオというブランド名で販売されており、嚢胞性線維症の治療に使用される固定用量配合薬です。[8] [9]エレキサカフター/テザカフター/イバカフターは、塩化物チャネル開口薬であるイバカフターと、CFTR調節薬であるエレキサカフターおよびテザカフターの組み合わせで構成されています。[8]
米国では、F508del変異またはCFTR遺伝子のその他の変異を伴う嚢胞性線維症の2歳以上の患者に対する使用が承認されています。[8]また、カナダ、欧州連合、オーストラリアでも使用が承認されています。[9] [11] [2]
医療用途
この併用療法は、F508del変異またはCFTR遺伝子の他の変異を伴う嚢胞性線維症を患う2歳以上の患者の治療に適応されます。 [8]
副作用
患者の5％以上に影響を及ぼす最も一般的な副作用は、頭痛、上気道感染症、腹痛、下痢、発疹、アラニンアミノトランスフェラーゼ増加、鼻づまり、血中クレアチンホスホキナーゼ増加、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加、鼻漏、鼻炎、インフルエンザ、副鼻腔炎、血中ビリルビン増加である。[8]
インタラクション
CYP3A誘導剤との併用は推奨されない。[12] [8]中等度または強力なCYP3A阻害剤を使用する場合は用量を調整する必要がある。[8] [12]
相互作用の可能性がある他の薬剤としては、ワルファリン、ジゴキシン、スタチン、グリブリド、ナテグリニド、レパグリニドなどがある。[8] [12]
薬理学
嚢胞性線維症とCFTR
嚢胞性線維症は、CFTRタンパク質の常染色体劣性遺伝性疾患であり、細胞膜を介した塩化物およびナトリウムイオンの輸送を減少させ、通常よりも粘液分泌が濃くなります。[13] [14] CFTRタンパク質は、肺、肝臓、膵臓、消化管、生殖管の上皮細胞に存在します。[15] [16] [17] CFTRは粘液、汗、消化液の生成に役割を果たしています。[18]粘液が濃くなると、炎症、呼吸器感染症、管の詰まりを引き起こす可能性があります。[19] [20]
作用機序
エレキサカフター/テザカフター/イバカフターは3剤併用療法であり、これらの薬剤が一緒に作用して塩化物イオンとナトリウムイオンの輸送を促進し、嚢胞性線維症で調節不全になっている体液の移動を修正します。[21]その有効性は、患者の嚢胞性線維症遺伝子変異の種類によって異なります。[22]
CFTRチャネル増強剤
イバカフターは、 CFTRタンパク質の選択的小分子増強剤であり、タンパク質の塩素イオンチャネルを開く能力を高める。[23] [24]その有効性は、細胞表面のCFTRタンパク質の量と変異CFTRタンパク質の応答性に大きく依存する。[25]イバカフターの主なターゲットは、G551DなどのクラスIII CFTRゲーティング変異やその他のあまり一般的でない変異を治療することである。[24]結晶図では、右下に灰色のボールと棒のモデルとして表示されたイバカフターが、タンパク質-脂質界面の膜貫通ヘリックスによって形成された溝にドッキングされたCFTRに結合している。[26]
CFTR 補正器
エレキサカフターとテザカフターはCFTR補正剤として働き、CFTRタンパク質に結合して細胞表面でのCFTRタンパク質の利用可能性を高め、F508del処理を修復します。[24]これらは、CFTRタンパク質の位置を細胞表面上の適切な位置に調整することによって機能します。[21]エレキサカフターはテザカフターとは異なる部位に結合します。[27]
細胞表面の正しい位置で増加したCFTRタンパク質とイバカフターによる塩素イオンチャネル開口の増強の組み合わせにより、塩素イオンの輸送が増加し、粘液分泌が薄まります。[24]
薬物動態
エレキサカフター/テザカフター/イバカフターは主にCYP3A4 /5によって代謝されます。この薬は腸管からの吸収を高めるために高脂肪食と一緒に服用する必要があります。[23]代謝物または未変化体として主に糞便から排泄され、少量は尿からも排泄されます。エレキサカフター、テザカフター、イバカフターの平均有効半減期はそれぞれ27.4時間、25.1時間、15時間です。[8]
歴史
2019年に発表された第3相試験では、エレキサカフター/テザカフター/イバカフターで治療した人のFEV1は4週間で改善し、24週間で改善が持続したことが示されました。肺疾患の増悪率は63％低下し、汗中の塩化物濃度は41.8 mmol/L低下しました。[28] [29] [30]
社会と文化
法的地位
アメリカ合衆国
この併用療法は、嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子（CFTR）遺伝子に少なくとも1つのF508del変異を有する嚢胞性線維症の12歳以上の患者を対象に、2019年に米国で承認されました。この患者は嚢胞性線維症患者の90％を占めると推定されています。[31] 2020年12月、追加の臨床試験が完了した後、FDAの承認が他の177の嚢胞性線維症変異に拡大されました。[32] 3回目の臨床試験が完了した後、2021年1月に6〜11歳の小児に対するFDA承認が追加されました。[33] 2023年には、承認が2〜5歳の小児に拡大されました。[34]
米国食品医薬品局（FDA）は、ファストトラック、画期的治療薬、希少疾病用医薬品の指定に加えて、この申請に優先審査を与えた。この薬の製造元であるVertex Pharmaceuticalsは、この治療法を開発したことにより、希少小児疾患優先審査バウチャーを受け取ることになる。[31]
オーストラリア
2021年3月、オーストラリアの保健当局は、F508del変異のコピーを少なくとも1つ持つ12歳以上の人を対象にこの組み合わせを承認した。[35] 2022年4月末には、この組み合わせが医薬品給付制度の対象となり、費用が月数万ドルから数十ドルに削減された。[36]
カナダ
2020年6月、カナダ保健省は12歳以上の人々を対象にこの併用療法を承認した。[11] 2021年9月、アルバータ州とサスカチュワン州はオンタリオ州に加わり、この薬に資金を提供すると発表した。両州は、まだ発表されていない基準に基づいて、ケースバイケースで補償範囲を決定する予定である。[37]
欧州連合
2020年6月、欧州医薬品庁（EMA）のヒト用医薬品委員会（CHMP）は、嚢胞性線維症の治療薬としてこの併用療法の承認を勧告した。[38] [39]欧州連合では2020年8月に医療用として承認された。[9]
ノルウェー
2022年4月、Beslutningsforum for nye metoderは、嚢胞性線維症の治療のための併用を承認しました。[40]
ニュージーランド
2022年2月、Pharmacは12歳以上の人々への資金提供を中程度の優先度で推奨しました。[41] 2022年12月、Pharmacは、2023年4月1日から6歳以上の患者を対象にTrikaftaへの資金提供を開始する暫定合意に達したと発表しました。[42] [43]
経済
アメリカ合衆国
米国における年間治療費の定価は32万2000ドル[44]（以前は31万1000ドル）である。[45]しかし、臨床経済レビュー研究所による2020年の報告書では、この価格のせいで治療費が効率的でなくなっており、「適切な医療給付価格は年間6万7900～8万5500ドルの範囲になるだろう」と結論づけている。[46] [47]
オーストラリア
2022年にこの併用療法が医薬品給付制度に登録された後、嚢胞性線維症膜コンダクタンス調節遺伝子に少なくとも1つのF508del変異を持つ嚢胞性線維症を患う12歳以上の人の費用は月額30ドル、割引カード所持者の場合は7.30ドルとなる。[48]
ドイツ
2020年のドイツでの1年間の治療の初期定価は295,000ユーロでしたが、2024年には207,000ユーロに引き下げられました。Vertexの売上高利益率は36%でした。[49]
アイルランド
2023年3月、アイルランドの保健サービス局は、嚢胞性線維症を患う6歳以上の人々にカフトリオを提供するための資金提供を承認した。[50] [51]
スペイン
2021年11月、スペイン政府は、F508del変異のコピーを少なくとも1つ持つ12歳以上の人々に対するこの併用療法の償還を承認した。[52]
論争
トリカフタの定価が高いことに加え、バーテックスは開発途上国でこの組み合わせを提供することを拒否し、ジェネリック医薬品の代替品を阻止しようとしています。これにより、インド、ウクライナ、南アフリカの3か国の患者団体が、強制ライセンスを通じて政府にトリカフタの低コストのジェネリック版の輸入または現地生産を許可するよう強制するための法的および規制上の手続きを開始しました。 [ 44] [53] 2022年には、トリカフタの年間供給量の製造コストは5,700米ドルと推定されています。[44] [54]
研究
エレキサカフター/テザカフター/イバカフターに反応するCFTR変異は、変異CFTRを発現したフィッシャーラット甲状腺（FRT）細胞のin vitro研究によって決定されました。エレキサカフター/テザカフター/イバカフターは、CFTRタンパク質が細胞表面にうまく送達されている変異に対して有効性を示しました。[8]
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