遺伝子の重複

遺伝子重複（または染色体重複、 遺伝子増幅）は、分子進化の過程で新しい遺伝物質が生成される主要なメカニズムです。遺伝子を含むDNA領域の重複として定義できます。遺伝子重複は、 DNA 複製および修復機構におけるいくつかの種類のエラーの結果として、また利己的な遺伝要素による偶発的な捕捉によって発生する可能性があります。遺伝子重複の一般的な原因には、異所性組み換え、 レトロ転座イベント、異数性、倍数性、複製ずれなどがあります。^[1]

重複は、不等交差と呼ばれるイベントから生じ、これは減数分裂中に不整列な相同染色体間で発生します。これが起こる可能性は、2 つの染色体間の反復要素の共有度合いに依存します。この組み換えの産物は、交換部位での重複と相互の欠失です。異所性組み換えは通常、重複ブレークポイントでの配列類似性によって媒介され、直接反復を形成します。転移因子などの反復遺伝要素は、組み換えを促進する反復 DNA の 1 つのソースであり、植物や哺乳類の重複ブレークポイントでよく見られます。^[2]

複製のずれは、DNA 複製におけるエラーで、短い遺伝子配列の重複が生じる可能性があります。複製中、 DNA ポリメラーゼはDNA のコピーを開始します。複製プロセスのある時点で、ポリメラーゼは DNA から分離し、複製が停止します。ポリメラーゼが DNA 鎖に再び付着すると、複製鎖が誤った位置に整列し、同じセクションが偶然に複数回コピーされます。複製のずれは、反復配列によっても促進されることがありますが、類似性が必要なのはわずか数塩基だけです。^{[引用が必要]}

レトロトランスポゾン（主にL1）は、時折細胞のmRNAに作用することがある。転写産物はDNAに逆転写され、ゲノム内のランダムな場所に挿入され、レトロ遺伝子を作成する。結果として生じる配列は通常イントロンを欠き、ゲノムに組み込まれるポリ（A）配列を含むことが多い。多くのレトロ遺伝子は、親遺伝子配列と比較して遺伝子調節の変化を示し、時には新しい機能をもたらす。レトロ遺伝子は異なる染色体間を移動して染色体の進化を形作ることができる。^[3]

異数性は、1 本の染色体で不分離が生じ、異常な数の染色体が生じる場合に発生します。異数性は有害であることが多く、哺乳類では自然流産 (流産) の原因となります。異数性を持つ個体の中には生存可能な個体もいます。たとえば、人間の 21 トリソミーはダウン症候群の原因となります。異数性は遺伝子量を生物にとって有害な形で変化させることが多いため、集団に広がる可能性は低いです。

倍数性、つまり全ゲノム重複は、減数分裂中の不分離の産物であり、全ゲノムの追加コピーをもたらす。倍数性は植物では一般的であるが、動物でも発生しており、脊椎動物の系統では2回の全ゲノム重複（2Rイベント）が起こり、ヒトにつながった。^[4]また、約1億年前の半子嚢菌酵母でも発生している。^{[5] [6]}

全ゲノム重複の後には、比較的短期間でゲノム不安定性、広範な遺伝子喪失、ヌクレオチド置換レベルの上昇、および調節ネットワークの再配線が起こる。^{[7] [8]} さらに、遺伝子量効果が重要な役割を果たしている。^[9]そのため、ほとんどの重複は短期間で失われるが、重複のかなりの割合は生き残る。^[10] 興味深いことに、調節に関与する遺伝子は優先的に保持される。^{[11] [12]}さらに、調節遺伝子、特にHox遺伝子の保持は、適応型イノベーションにつながっている。

複製遺伝子の転写レベルでは、通常、短い転写因子結合モチーフの点突然変異によって、急速な進化と機能的分岐が観察されている。^{[13] [14]}さらに、通常は急速に進化する本質的に無秩序な領域に埋め込まれているタンパク質リン酸化モチーフの急速な進化は、複製遺伝子の生存と急速な適応/新機能化のもう1つの要因である。^[15]したがって、遺伝子調節（少なくとも翻訳後レベル）とゲノム進化の間には関連が存在すると思われる。^[15]

倍数性もまた、よく知られた種分化の原因です。親種と比較して染色体数が異なる子孫は、倍数性を持たない生物と交配できないことが多いからです。ゲノム全体の重複は、個々の遺伝子の相対的な投与量が同じであるはずなので、異数性よりも有害性は少ないと考えられています。

ゲノムの比較により、調査したほとんどの種で遺伝子重複が一般的であることが実証されています。これは、ヒト^{[16] [17]}やショウジョウバエ^[18]のゲノムにおけるコピー数の変動（コピー数多型）によって示されます。しかし、このような重複が発生する速度を測定することは困難でした。最近の研究により、そのような推定が可能になった最初の多細胞真核生物であるC. elegansにおけるゲノム全体の遺伝子重複速度の初めての直接的な推定値が得られました。C. elegansの遺伝子重複速度は、 10 ⁻⁷重複/遺伝子/世代のオーダーであり、つまり、1000万匹の線虫の集団では、1世代ごとに1つの遺伝子重複が発生します。この速度は、この種のヌクレオチド部位あたりの点突然変異の自然発生速度よりも2桁大きいです。^{[19]古い（間接的な）研究では、細菌、}ショウジョウバエ、ヒトにおける遺伝子座特異的な重複率は10 ⁻³～10 ⁻⁷ /遺伝子/世代の範囲であると報告されている。^{[20] [21] [22]}

遺伝子の重複は、進化の革新につながる遺伝子の新規性の重要な源です。重複により遺伝子の冗長性が生まれ、遺伝子の 2 番目のコピーは選択圧を受けないことが多く、つまり、遺伝子の突然変異が宿主生物に悪影響を及ぼすことはありません。遺伝子の 1 つのコピーが突然変異を起こして元の機能に影響を及ぼしても、2 番目のコピーは「スペアパーツ」として機能し、正しく機能し続けることができます。したがって、重複遺伝子は、生物の世代にわたって機能する単一コピー遺伝子よりも速く突然変異を蓄積し、2 つのコピーのうちの 1 つが新しい異なる機能を開発する可能性があります。このような新機能化の例としては、氷魚科の重複消化遺伝子が不凍遺伝子に突然変異し、重複によって新しいヘビ毒遺伝子が生まれた例^[23]や、ブタの 1 β-ヒドロキシテストステロンの合成などがあります。^[24]

遺伝子重複は進化において重要な役割を果たしていると考えられており、この立場は100年以上にわたって科学界のメンバーによって保持されてきました。^[25] 大野晋は、古典的な著書「遺伝子重複による進化」（1970年）でこの理論の最も有名な提唱者の1人です。^{[26]大野は、遺伝子重複は}普遍的共通祖先 の出現以来、最も重要な進化の力であると主張しました。^[27] 大規模なゲノム重複イベントは非常に一般的です。酵母 ゲノム全体が約1億年前に重複したと考えられています。 ^[28] 植物は最も多産なゲノム複製者です。たとえば、小麦は六倍体（倍数体の一種）であり、ゲノムのコピーが6つあることを意味します。

重複遺伝子のもう1つの可能性は、欠陥がもう一方のコピーによって補完される限り、両方のコピーが退化突然変異を等しく蓄積する自由があることです。これは、中立的な「サブ機能化」（建設的中立進化のプロセス）またはDDC（複製-退化-補完）モデルにつながり、^{[29] [30]、}元の遺伝子の機能が2つのコピーに分散されます。どちらの遺伝子も、今では重要な非冗長機能を実行するため失われることはありません。しかし、最終的にはどちらも新しい機能を実現することはできません。

サブ機能化は、突然変異が蓄積して有害または有益な効果をもたらさない中立的なプロセスを通じて発生する可能性があります。ただし、サブ機能化が明確な適応上の利点を伴って発生する場合もあります。祖先遺伝子が多面的であり、2つの機能を実行する場合、多くの場合、これらの2つの機能のいずれかを変更すると、もう一方の機能に影響が及ぶ可能性があります。このように、祖先機能を2つの別々の遺伝子に分割すると、サブ機能の適応的特化が可能になり、適応上の利点が得られます。^[31]

結果として生じるゲノム変異は、レット様症候群やペリツェウス・メルツバッハ病などの遺伝子量依存性神経疾患につながることが多い。^{[32]このような有害な突然変異は集団から失われる可能性が高く、保存されることも新しい機能を開発することもない。しかし、多くの重複は実際には有害でも有益でもなく、これらの中立配列は}遺伝的浮動 を介したランダムな変動によって集団中に失われたり広がったりする可能性がある。

遺伝子重複イベント後に存在する 2 つの遺伝子はパラログと呼ばれ、通常は類似の機能や構造を持つタンパク質をコードします。対照的に、異なる種に存在するオーソログ遺伝子は、それぞれ元々同じ祖先配列に由来します。(遺伝学における配列の相同性を参照)。

生物学研究では、パラログとオーソログを区別することが重要ですが、難しい場合がよくあります。ヒト遺伝子のホモログが他の種のゲノム内に見つかる場合、ヒト遺伝子の機能に関する実験は、そのホモログがオーソログである場合に限り、他の種で実施できることがよくあります。それらがパラログであり、遺伝子重複イベントの結果である場合、それらの機能は大きく異なる可能性があります。遺伝子ファミリーを構成する重複遺伝子の 1 つ以上のコピーは、転移因子の挿入によって影響を受ける可能性があり、その結果、それらの配列に大幅な変化が生じ、最終的に分岐進化の原因となる可能性があります。これにより、遺伝子重複のホモログ間の遺伝子変換の可能性と速度も、それらの配列の類似性が低いかまったくないために低下する可能性があります。

パラログは、注釈付きのすべての遺伝子モデルを互いに配列比較することで、単一のゲノム内で特定できます。このような比較は、翻訳されたアミノ酸配列（BLASTp、tBLASTxなど）で実行して古い重複を特定するか、DNAヌクレオチド配列（BLASTn、megablastなど）で実行して最近の重複を特定できます。遺伝子重複を特定するためのほとんどの研究では、相互ベストヒットまたはファジー相互ベストヒットが必要であり、各パラログは配列比較で他のパラログの単一のベストマッチである必要があります。^[33]

遺伝子重複のほとんどは、転移因子のような非常に反復的な配列ではなく、低コピー反復(LCR) として存在します。これらは主に染色体のペリセントロミック、サブテロメア、および間質領域に見られます。多くの LCR は、そのサイズ (>1Kb)、類似性、および方向により、重複や欠失の影響を非常に受けやすくなります。

ゲノムマイクロアレイ（アレイ比較ゲノムハイブリダイゼーション（アレイCGH）とも呼ばれる）などの技術は、ゲノムDNAサンプルから微小重複などの染色体異常をハイスループットで検出するために使用されます。特に、DNAマイクロアレイ技術は、多くの処理や実験条件にわたって何千もの遺伝子の発現レベルを同時に監視できるため、遺伝子重複または種分化後の遺伝子制御の進化研究が大幅に促進されます。^{[34] [35]}

遺伝子重複は、次世代シーケンシング プラットフォームを使用しても特定できます。ゲノム再シーケンシング データ内の重複を特定する最も簡単な方法は、ペアエンド シーケンシング リードを使用することです。タンデム重複は、異常な方向にマッピングされたシーケンシング リード ペアによって示されます。シーケンス カバレッジの増加と異常なマッピング方向の組み合わせにより、ゲノム シーケンシング データ内の重複を特定できます。

国際ヒト細胞ゲノム命名システム（ISCN）は、ヒト染色体の 命名法の国際標準であり、ヒト染色体および染色体異常の説明に使用されるバンド名、記号、略語が含まれています。略語には、染色体の一部が重複していることを示すdupが含まれます。 ^[36]たとえば、dup（17p12）はシャルコー・マリー・トゥース病1A型を引き起こします。^[37]

遺伝子の重複は、必ずしも種のゲノムの永続的な変化を意味するわけではありません。実際、そのような変化は多くの場合、最初の宿主生物の後に持続しません。分子遺伝学の観点から見ると、遺伝子増幅は、遺伝子が過剰発現される多くの方法の1つです。遺伝子増幅は、酵素を使用して試験管内で短いDNA鎖を増幅するポリメラーゼ連鎖反応技術の使用など、人工的に発生することもあれば、上記のように自然に発生することもあります。自然な重複の場合、生殖細胞ではなく体細胞で発生する可能性があります（生殖細胞は永続的な進化の変化に必要です）。

がん遺伝子の重複は、多くの種類のがんの共通の原因です。このような場合、遺伝子の重複は体細胞で発生し、がん細胞自体のゲノムにのみ影響し、生物全体、ましてやその後の子孫には影響しません。最近のTCGAコホートにおけるドライバーイベントの包括的な患者レベルの分類と定量化により、腫瘍1つあたり平均12のドライバーイベントがあり、そのうち1.5はがん遺伝子の増幅であることが明らかになりました。^[38]

全ゲノム重複は癌においても頻繁に見られ、最も一般的な癌の種類の腫瘍の30%から36%で検出されます。^{[40] [41]}発癌における正確な役割は不明ですが、場合によってはクロマチン分離の喪失につながり、クロマチン構造の変化につながり、それが今度は癌のエピジェネティックおよび転写修飾につながります。^[42]

• 遺伝子とゲノムの複製に関する参考文献
• 突然変異、遺伝子複製、転座の簡単な概要