鎖の滑りによる不対合

鎖滑りミスペアリング（SSM 、複製スリップとも呼ばれる）は、 DNA複製中に発生する変異プロセスです。DNA鎖の変性と置換が起こり、相補塩基のミスペアリングを引き起こします。鎖滑りミスペアリングは、反復DNA配列の起源と進化の1つの説明です。^[1]

これは、 DNA複製中に3ヌクレオチドまたは2ヌクレオチドの伸長、または時には収縮を引き起こす突然変異の一種です。^[2] 複製ずれは通常、複製部位に反復ヌクレオチドの配列（タンデムリピート）が見つかった場合に発生します。タンデムリピートはゲノムの不安定な領域であり、ヌクレオチドの挿入と削除が頻繁に発生し、ゲノムの再編成を引き起こします。^[3]遊離デオキシリボヌクレオチドを新たに形成するDNA鎖に重合する触媒となる主な酵素であるDNAポリメラーゼは、この突然変異の発生に重要な役割を果たしています。DNAポリメラーゼが直接反復に遭遇すると、複製ずれが発生する可能性があります。^[4]

鎖滑りは、 DNA修復過程のDNA合成段階でも発生する可能性がある。DNAトリヌクレオチド繰り返し配列内では、相同組換え、非相同末端結合、DNAミスマッチ修復、塩基除去修復などのプロセスによるDNA損傷の修復に鎖滑りミスペアリングが関与し、修復が完了するとトリヌクレオチド繰り返しの拡大につながる可能性がある。^[5]

スリップ鎖のミスペアリングは、特定の細菌において相変化メカニズムとして機能することも示されています。 ^[6]

スリップは主に 5 つの段階で発生します。

1. 最初のステップでは、DNA ポリメラーゼが複製プロセス中に直接反復配列に遭遇します。
2. ポリメラーゼ複合体は複製を停止し、テンプレート鎖から一時的に解放されます。
3. 新しく合成された鎖はテンプレート鎖から分離し、上流の別の直接反復と対になります。
4. DNAポリメラーゼはテンプレート鎖上の位置を再構築し、通常の複製を再開しますが、再構築の過程でポリメラーゼ複合体は後戻りし、以前に追加されたデオキシリボヌクレオチドの挿入を繰り返します。その結果、テンプレート鎖にあるいくつかの繰り返しが娘鎖に2回複製されます。これにより、新たに挿入されたヌクレオチドで複製領域が拡大します。テンプレートと娘鎖は正しくペアリングできなくなります。^[4]
5. ヌクレオチド除去修復タンパク質がこの領域に動員され、その結果、テンプレート鎖のヌクレオチドが拡大し、もう1つはヌクレオチドがなくなるという可能性が高くなります。3ヌクレオチドの収縮は可能ですが、3ヌクレオチドの拡大の方が頻繁に発生します。^[2]

タンデムリピート（スリップ複製の主な影響）は、コーディング領域と非コーディング領域に見られます。これらのリピートがコーディング領域に見つかった場合、ポリヌクレオチド配列の変異により真核生物で異常なタンパク質が形成される可能性があります。ハンチントン病を含む多くのヒト疾患が、トリヌクレオチドリピート拡大と関連していることが報告されています。^[7] HD遺伝子^[8]はすべてのヒトゲノムに存在します。スリップイベントが発生すると、HD遺伝子のタンデムリピートが大きく拡大する可能性があります。^[8]ハンチントン病に罹患していない人のHD遺伝子座には6〜35個のタンデムリピートがあります。しかし、罹患した人のリピートは36〜121個あります。^[7] HD遺伝子座の拡大により、ハンチントン病につながる機能不全のタンパク質が発生します。

ハンチントン病は通常進行性で、運動障害、認知障害、精神障害を引き起こします。これらの障害は個人の日常活動に深刻な影響を及ぼし、適切なコミュニケーションや独立した行動をとることが困難になります。^[9]複製スリップは、ヒトの他の神経変性疾患を引き起こすこともあります。これらには、脊髄球性筋萎縮症（AR遺伝子の3ヌクレオチドの拡大）、 歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症（DRPLA遺伝子の3ヌクレオチドの拡大）、 脊髄小脳失調症1型（SCA1遺伝子の3ヌクレオチドの拡大）、マシャド・ジョセフ病（SCA3遺伝子の3ヌクレオチドの拡大）、筋強直性ジストロフィー（DMPK遺伝子の3ヌクレオチドの拡大）、フリードライヒ運動失調症（X25遺伝子の3ヌクレオチドの拡大）が含まれます。^[7]したがって、複製スリップは、タンパク質構造に重大な変化をもたらす一種の3ヌクレオチドの拡大につながります。

SSM イベントは、挿入または削除のいずれかを引き起こします。挿入は自己加速的であると考えられています。つまり、反復が長くなるにつれて、後続のミスペアリング イベントの可能性が高くなります。挿入により、単純なタンデム リピートが 1 つ以上のユニットで拡張されます。長い反復では、拡張に 2 つ以上のユニットが含まれる場合があります。たとえば、GAGAGA に単一の反復ユニットを挿入すると、シーケンスは GAGAGAGA に拡張されますが、[GA] _{6に 2 つの反復ユニットを挿入すると、[GA] 8 が}生成されます。反復 DNA シーケンス (タンデム リピート、マイクロサテライト)の割合が高いゲノム領域は、DNA 複製およびDNA 修復中に鎖の滑りが発生しやすくなります。

トリヌクレオチド反復伸長は、脆弱X症候群、ハンチントン病、いくつかの脊髄小脳失調症、筋強直性ジストロフィー、フリードリヒ運動失調症など、多くのヒト疾患の原因となる。^[5]

SSM イベントと点突然変異の組み合わせは、より複雑な反復単位の進化を説明するものと考えられています。突然変異の後に拡大が起こると、新しいタイプの隣接する短いタンデム反復単位が形成されます。たとえば、転座により、単純な 2 塩基の反復 [GA] ₁₀が [GA] ₄ GATA[GA] ₂に変化します。その後、 2 つの後続の SSM イベントによって、これが [GA] ₄ [GATA] ₃ [GA] ₂に拡大されます。さまざまな隣接する短いタンデム反復を含む単純な反復 DNA 配列は、真核生物 ゲノムの非タンパク質コード領域でよく見られます。

• レビンソン、ジーン（2020）。進化を再考する：明白な視界に隠れている革命。ワールドサイエンティフィック。ISBN 9781786347268。