エファプティックカップリング

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エファプティック結合は神経系内のコミュニケーションの一形態であり、電気シナプスや化学シナプスなどの直接的なコミュニケーションシステムとは異なります。このフレーズは、細胞間のイオン交換によって引き起こされる隣接する（接触する）神経線維の結合を指す場合もあれば、局所電界の結果としての神経線維の結合を指す場合もあります。^[1]いずれの場合も、エファプティック結合はニューロンの活動電位発火の同期とタイミングに影響を与える可能性があります。研究によると、髄鞘形成はエファプティック相互作用を阻害する可能性があります。^[2]

神経組織によって生成される電気活動が周囲の神経組織の活動に影響を及ぼすという考えは、19 世紀後半にまで遡る。エミール・デュ・ボワ＝レイモンド[ ^3]などの初期の実験では、一次神経の発火が隣接する二次神経の発火（「二次興奮」と呼ばれる）を誘発する可能性があることが実証された。しかし、この効果は、1940 年にカッツとシュミット^[4]がカニCarcinus maenasの 2 つの隣接する肢神経の電気的相互作用を調査するまで、定量的に調査されることはなかった。彼らの研究は、活動軸索の活動電位の進行が、非活動軸索の興奮性変化を引き起こすことを実証した。これらの変化は、活動電位を形成する局所電流に起因するものであった。たとえば、活動神経の脱分極（興奮）を引き起こす電流は、隣接する休止線維の対応する過分極（抑制）を引き起こした。同様に、活動神経の再分極を引き起こした電流は、休止神経線維にわずかな脱分極を引き起こしました。カッツとシュミットは、両方の神経を刺激すると干渉効果が発生する可能性があることも観察しました。活動電位の同時発火は干渉を引き起こし、伝導速度の低下をもたらしましたが、わずかにずれた刺激は 2 つのインパルスの同期をもたらしました。

1941年、アンジェリーク・アルヴァニタキ^{[5]は同じテーマを研究し、この現象を説明してシナプス伝達と区別するために「エファプセ」（ギリシャ語の}エファプシスから来ており、「触れる」という意味）という用語の使用を提案しました。時が経つにつれて、エファプティックカップリングという用語は、隣接する要素間の電気的相互作用の場合だけでなく、より一般的には細胞膜に沿ったあらゆる電界変化によって引き起こされる効果を説明するために使用されるようになりました。^[6]

カッツとシュミットによる初期の研究では、2 つの隣接する神経間のエファプティック結合は、静止神経の活動電位を刺激するには不十分であることが実証されました。理想的な条件下では、観察された最大の脱分極は、閾値刺激の約 20% でした。^[4]しかし、条件を操作することで、1 つのニューロンからの活動電位を隣接するニューロンに広げることができます。これは、ある研究で 2 つの実験条件で達成されました。1 つは、閾値電位を下げるカルシウム濃度の増加、もう 1 つは抵抗を増やす鉱油に軸索を浸すことです。これらの操作は通常の状態を反映するものではありません。しかし、エファプティック興奮の背後にあるメカニズムを浮き彫りにしています。^[7]

エファプティックカップリングは、近隣ニューロンの抑制にも重要な役割を果たすことがわかっています。ニューロンの位置とアイデンティティに応じて、エファプティック抑制の根底にあるさまざまなメカニズムがわかっています。ある研究では、新たに興奮した近隣ニューロンがすでに持続している電流を妨害し、細胞外電位を低下させ、周囲の環境に対してニューロンを脱分極させ、活動電位の伝播を効果的に抑制しました。^[8]

エファプティック結合の研究は、ニューロンの活動電位の同期とタイミングにおけるその役割にも焦点を当ててきました。より単純なケースでは、隣接する繊維が同時に刺激を受けるため、両方の繊維が間質液とのみイオン交換することに限定されるため（神経の抵抗が増加する）、インパルスは遅くなります。わずかにオフセットされたインパルス（伝導速度の差が 10% 未満）は、建設的にイオン交換することができ、活動電位は同じ速度でわずかに位相がずれて伝搬します。

しかし、最近の研究では、さまざまなニューロンに影響を与える電界のより一般的なケースに焦点が当てられています。皮質ニューロンの局所電界電位は、ニューロン活動を同期させるのに役立つことが観察されています。^[9]メカニズムは不明ですが、ニューロンは局所電界電位の周波数にエファプティックに結合しているという仮説があります。この結合により、ニューロンは興奮性（または抑制性）が高まった期間に効果的に同期し、特定の活動電位タイミングパターン（スパイクタイミングと呼ばれることが多い）が可能になります。この効果は、さまざまなケースで実証され、モデル化されています。^{[10] [11]}

このメカニズムの背後にある仮説または説明は、非線形動的システム（ニューロンのような振動子）が特定の基準で同期する数学的かつ基本的な特性としての「一方向」、「マスタースレーブ」、または「一方向同期」効果です。このような現象は、2010年以来、Hrgによるシミュレーションとモデリング作業で、2つのHRニューロン間で可能であると提案され、予測されていました。^[12]また、マスターニューロンからスレーブニューロンへの神経ダイナミクスのこのような一方向同期またはコピー/ペースト転送は、さまざまな方法で示される可能性があることも示されました。したがって、この現象は基本的な関心事であるだけでなく、てんかん治療から新しい学習システムまで応用されています。2023年7月の研究では、エファプティック結合の数学的モデルが神経活動の生体内データを予測することがわかりました。^[13] 著者らは、電界をオーケストラの指揮者に、ニューロンをミュージシャンに例えました。すると、フィールドは指揮者のように音楽を聴き、それに応じてミュージシャンを導きます。彼らは意見論文で、ニューロンだけでなく細胞骨格の他の部分も 電磁場を生成し、それが個々のニューロンに影響を与えると示唆し、これを細胞電気結合と呼んだ。^[14]ニューロンの同期は原則として望ましくない動作であり、すべてのニューロンが同期すると脳は情報を持たなくなるか、単なる電球になってしまう。したがって、神経生物学と脳の進化は、むしろ他の特殊なケースでそれを使用して、そのような同期動作を大規模に防止する方法に対処したというのが仮説である。

ニューロンとギャップジャンクションの接続のみを使用した脳機能モデルではその複雑さを説明できないため、大脳新皮質のニューロンとアストロサイト間の生体電磁クロストークを維持するために皮質アストロサイトの等電位性を説明するために、エファプティックカップリングが方程式に追加されつつあります。^[15]

心臓の電気伝導系はしっかりと確立されている。しかし、新しい研究は、以前に受け入れられたモデルのいくつかに異議を唱えている。心臓細胞におけるエファプティック結合の役割は、より明らかになりつつある。ある著者は、「以前は電気緊張結合の可能性のある代替手段と見なされていたが、エファプティック結合はギャップ結合と連携して機能し、ギャップ結合結合が損なわれたときに伝導を維持するのに役立つと考えられるようになった」とさえ述べている。 ^[16]心臓細胞間のエファプティック相互作用は、電気シナプスだけでは説明できないギャップを埋めるのに役立つ。ナトリウムチャネルがギャップ結合プラークに近いことは、エファプティック結合の活動電位伝達を促進する効果に関係していることが示されている。^[17]また、心臓の電気伝導に関する予測にエファプティック結合を組み込んだ数学モデルもいくつかある。^[18]実験的研究によると、心筋細胞間の密接な接触部位に位置するナトリウムチャネルが豊富なナノドメインがエファプティックカップリングの機能単位を構成している可能性があり、これらのナノドメインを選択的に破壊すると不整脈伝導が遅くなり、心臓におけるエファプティックカップリングが重要な役割を果たしていることが示唆されている。^[19]潜在的なエファプティック接続は現在、心臓治療において検討されている。^{[20] [21]}

てんかん発作は、脳内で電気波が同期しているときに起こる。エファプティック結合が電気信号の同期を維持する上で果たす役割を知っていると、このタイプの病理におけるエファプティック機構を探すことは理にかなっている。ある研究では、皮質細胞は軸索が密集しているためエファプティック結合を観察するのに理想的な場所であり、その電界間の相互作用が可能であることが示唆された。彼らは細胞外空間の変化（局所電界に影響を与える）の影響をテストし、細胞間の空間を広げるだけで、化学シナプス操作とは無関係にてんかん同期をブロックできることを発見した。^[22]その後、この現象を予測するモデルが作成され、細胞外空間が広いシナリオが脳内でてんかん同期を効果的にブロックすることを示した。^[23]

嗅覚系のニューロンは髄鞘を持たず密集しているため、エファプティック結合の効果が小さい場合が多く、より容易に観察できる。多くの研究で、嗅覚系のニューロン間の抑制が匂いに対する信号の統合を微調整する仕組みが示されている。この抑制は電位の変化だけで発生することがわかっている。^[8]嗅覚ニューロンモデルにエファプティック結合を追加することで、各嗅覚受容体が信号を 1 つのニューロンに送信する「専用線」モデルをさらに裏付けることができる。エファプティック結合による抑制は、匂いのより微妙な知覚を引き起こす信号の統合を説明するのに役立つだろう。^[24]

シナプスは通常、2つのニューロンが非常に接近している場所で形成されます。そのため、シナプス間隙を介してエファプティック結合が発生する可能性があります。有名な例としては、魚類のマウスナー細胞[ ^25]、ニワトリの毛様体神経節^[26] 、哺乳類の小脳バスケットシナプス^[27]、哺乳類の発達中のヘルドカリックスシナプス^[28]などがあります。

ニューロンによって生成される電界は非常に小さいため、さまざまな操作をテストするために数学モデルがよく使用されます。ケーブル理論は、神経科学で最も重要な数学方程式の 1 つです。^[29]これは、静電容量と抵抗を変数として使用して電流を計算し、ニューロンのエファプティック結合に関する多くの予測の主な基礎となっています。ただし、多くの著者が、神経系の環境をより正確に表現するために、より洗練されたモデルの作成に取り組んできました。たとえば、多くの著者が、心臓細胞の独自の構造と形状、^[18]さまざまなサイズのスケール、^[30]または 3 次元の電気拡散を考慮した追加の変数を含む心臓組織のモデルを提案しています。^[31]

ケーブル理論の原理に基づく白質のエファプティック結合の計算モデルは、エファプティック相互作用が脳内の軸索繊維束に沿って移動するスパイクの同期とタイミングを形成する可能性があることを示唆しており、これは「ピンクノイズ」または脳活動の多くの測定で観察される対数線形1/fパワースペクトルに関連している可能性があります^[32]

1978年、エファプティック現象の証拠を見つけるために、イカの巨大軸索の基礎試験が行われた。1本の軸索の活動電位が隣接する軸索に伝播することが示された。伝播のレベルは、閾値下の変化から隣接する細胞での活動電位の開始までさまざまであったが、いずれの場合も、エファプティック結合が生理学的に重要な意味を持つことは明らかであった。^[7]

ある研究では、化学的シナプスを遮断する神経伝達物質拮抗薬と電気的シナプスを遮断するギャップジャンクション遮断薬の両方を使用して、エファプティックカップリングの効果をテストしました。ラットの脊髄と髄質の胎児ニューロンに関連するリズミカルな放電が依然として持続していることがわかりました。これは、従来のシナプスがなくてもニューロン間の接続が存在し、信号を拡散する働きがあることを示唆しています。これらの発見は、エファプティックカップリングが標準的なシナプスと連携してニューロンネットワーク全体に信号を伝播するというモデルを裏付けています。^[33]

エファプティック結合が観察可能な生理学的イベントの原因となっている機能システムの数少ない既知の例の 1 つは、ラットの小脳のプルキンエ細胞です。 ^[27]この研究では、プルキンエ線維の一部の領域を包むバスケット細胞がプルキンエ細胞に抑制効果を引き起こす可能性があることが実証されました。プルキンエ細胞よりも急速に発生するこれらのバスケット細胞の発火は、プルキンエ細胞全体に電流を流し、プルキンエ細胞の活動を抑制する受動的な過分極電位を生成します。この抑制の正確な機能的役割はまだ不明ですが、エファプティック効果によって発火時間が制限されるため、プルキンエ細胞に同期効果をもたらす可能性があります。

同様のエファプティック効果は硬骨魚類のマウスナー細胞でも研究されている。^[34]

ニューロン間の非シナプス相互作用という考え方は19世紀から存在していたが、神経科学の分野では歴史的にかなりの懐疑論があった。ニューロン自体が作り出す微小電界は非常に小さく、無視できると多くの人々が信じていた。^[24]エファプティック結合理論の支持者の多くは、化学的シナプスと電気的シナプスの両方をブロックする実験を通じてその存在を証明しようとしているが、この分野の反対者の中には依然として慎重な者もいる。例えば、2014年、ある科学者がエファプティック結合の考えに対する懐疑論を示すレビューを発表し、「彼らのシミュレーションとポエルツィングのデータの一致は素晴らしいが、エファプティック仮説を受け入れるには、より決定的な実験的確認が必要になるだろう」と述べた。^[35]彼はギャップ結合の電荷伝播と真のエファプティック結合をより明確に区別したいという慎重さに基づいている。本当に証拠が不足しているのか、それとも単に変化を前にした頑固さなのかはわかりませんが、この分野の多くの人は、エファプティック結合の明白な証拠があるとまだ完全には確信していません。

研究は継続されており、2018年には決定的な実験と思われるものが発表されました。^[36]脳内で毎秒約0.1mの低速波伝播のプロセスが生体内で示されています。また、殺したばかりのマウスから採取したマウスの脳片の両端に2つの電極を挿入することによっても、低速波伝播が記録されました。次に、2つの電極位置の間で組織を切断し、2つの電極間のニューロンまたはギャップ結合による可能性のあるリンクを切断しました。低速波は伝播し続け、400ミクロンのギャップで2つの組織片を分離することによってのみ停止することができました。この実験の再現性を前提とすると、エファプティック結合の懐疑論者はそれが実際の現象であると納得するはずであり、調査は今後、その存在ではなく、そのメカニズムと役割に焦点を当てることになります。

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