タンパク質構造予測

αヘリックスは、タンパク質において最も多く存在する二次構造です。αヘリックスは1回転あたり3.6個のアミノ酸からなり、4個ごとに1つのアミノ酸残基間に水素結合が形成されます。平均長さは10個のアミノ酸（3回転）または10Åですが、5～40個（1.5～11回転）まで変化します。水素結合の配列により、ヘリックスに双極子モーメントが生じ、ヘリックスのアミノ末端に部分的な正電荷が発生します。この領域には遊離のNH2基が存在するため、リン酸基などの負電荷を持つ基と相互作用します。αヘリックスの最も一般的な位置は、タンパク質コアの表面であり、そこで水性環境との界面を形成します。ヘリックスの内側には疎水性アミノ酸が、外側には親水性アミノ酸が存在する傾向があります。したがって、鎖に沿って4個のアミノ酸のうち3個ごとに疎水性アミノ酸が存在する傾向があり、このパターンは容易に検出できます。ロイシンジッパーモチーフでは、隣接する2つのヘリックスの向かい合う側のロイシンの繰り返しパターンがモチーフを強く予測します。この繰り返しパターンは、ヘリカルホイールプロットで示すことができます。タンパク質コアや細胞膜に埋もれている他のαヘリックスは、疎水性アミノ酸の分布がより高く、より規則的であり、このような構造を強く予測します。表面に露出しているヘリックスは、疎水性アミノ酸の割合が低くなっています。アミノ酸含有量は、αヘリックス領域を予測することができます。アラニン（A）、グルタミン酸（E）、ロイシン（L）、メチオニン（M）が豊富で、プロリン（P）、グリシン（G）、チロシン（Y）、セリン（S）が少ない領域は、αヘリックスを形成する傾向があります。プロリンはαヘリックスを不安定化または破壊しますが、より長いヘリックスに存在して屈曲を形成することがあります。

βシートは、鎖の一方の部分にある平均5～10個の連続するアミノ酸と、鎖のさらに下流にある別の5～10個のアミノ酸との間の水素結合によって形成されます。相互作用する領域は、短いループを挟んで隣接している場合もあれば、他の構造を挟んで離れている場合もあります。すべての鎖が同じ方向に走って平行シートを形成する場合もあれば、逆方向に走って逆平行シートを形成する場合もあり、また、鎖が混合シートを形成する場合もあります。水素結合のパターンは、平行配置と逆平行配置で異なります。シートの内側の鎖にある各アミノ酸は、隣接するアミノ酸と2つの水素結合を形成しますが、外側の鎖にある各アミノ酸は、内側の鎖と1つの結合のみを形成します。シートを鎖に対して直角に横切ると、より遠い鎖はわずかに反時計回りに回転して左巻きのねじれを形成します。Cα原子はプリーツ構造でシートの上と下に交互に配置され、アミノ酸のR側鎖はプリーツの上と下に交互に配置されます。ラマチャンドランプロットのある領域では、シート中のアミノ酸のΦ角とΨ角が大きく変化する。βシートの位置を予測するのは、αヘリックスの位置を予測するよりも難しい。多重配列アラインメントにおけるアミノ酸の多様性を考慮に入れると、状況はいくらか改善される。

タンパク質の一部は、規則的な構造を持たない固定された三次元構造を持つ場合があります。これらは、無秩序または折り畳まれていないタンパク質セグメントや、固定された三次元構造を持たない折り畳まれていないポリペプチド鎖であるランダムコイルと混同してはなりません。これらの部分は、βシートとαヘリックスをつなぐことから、 「デルタ」（Δ ）と呼ばれることがよくあります。デルタは通常、タンパク質の表面に位置しているため、その残基の変異はより容易に許容されます。配列アライメントの特定の領域に置換、挿入、および欠失が多い場合は、デルタの存在を示している可能性があります。ゲノムDNAのイントロンの位置は、コードされたタンパク質のループの位置と相関している可能性があります。デルタはまた、荷電アミノ酸と極性アミノ酸を持つ傾向があり、活性部位の構成要素となることがよくあります。

タンパク質の進化および構造的関係を表すために一般的に用いられる用語を以下に示します。タンパク質に見られる様々な構造的特徴を表すために、他にも多くの用語が用いられています。これらの用語の説明は、CATHウェブサイト、タンパク質の構造分類（SCOP）ウェブサイト、およびスイスのバイオインフォマティクスExpasyウェブサイトにあるGlaxo Wellcomeのチュートリアルで確認できます。

アクティブサイト

活性部位とは、三次構造（三次元構造）または四次構造（タンパク質サブユニット構造）内のアミノ酸側鎖が局所的に結合した部位であり、特定の化学基質と相互作用することで、タンパク質に生物学的活性を与える。アミノ酸配列が大きく異なるタンパク質でも、同じ活性部位を持つ構造に折り畳まれることがある。

建築

これは、類似のループ構造を共有しているかどうかに関係なく、三次元構造における二次構造の相対的な向きを表すものです。

折り畳み（トポロジー）

保存ループ構造を持つタイプのアーキテクチャ。

ブロック

は、タンパク質ファミリーにおける保存されたアミノ酸配列パターンです。このパターンには、表現された配列の各位置における一連の可能な一致が含まれますが、パターンまたは配列には挿入または欠失した位置はありません。対照的に、配列プロファイルは、挿入と欠失を含む同様のパターンセットを表すスコアリングマトリックスの一種です。

クラス

タンパク質ドメインを二次構造の内容と組織に基づいて分類するために使用される用語。LevittとChothia（1976）によって最初に4つのクラスが認識され、SCOPデータベースにはさらにいくつかのクラスが追加されている。CATHデータベースには、主にα、主にβ、およびα–βの3つのクラスが示されており、α–βクラスには、交互にα/β構造とα+β構造の両方が含まれる。

コア

折り畳まれたタンパク質分子のうち、αヘリックスとβシートの疎水性内部を構成する部分。このコンパクトな構造により、アミノ酸の側鎖が十分に近接し、相互作用が可能となる。SCOPデータベースのようにタンパク質構造を比較する場合、コアとは、共通の折り畳み構造を持つ、あるいは同じスーパーファミリーに属する構造のほとんどに共通する領域を指す。構造予測においては、コアは進化の過程で保存される可能性が高い二次構造の配置として定義されることもある。

ドメイン（配列コンテキスト）

ポリペプチド鎖のうち、他の鎖部分の存在に関わらず三次元構造に折り畳むことができる部分。特定のタンパク質の個々のドメインは、広範囲に相互作用する場合もあれば、ポリペプチド鎖の一部によってのみ結合されている場合もある。複数のドメインを持つタンパク質は、これらのドメインを異なる分子との機能的な相互作用に利用する可能性がある。

ファミリー（シーケンスコンテキスト）

配列をアラインメントしたときに 50% 以上の同一性を示す、類似した生化学的機能を持つタンパク質のグループ。この同じカットオフは、タンパク質情報リソース(PIR) でも引き続き使用されています。タンパク質ファミリーは、異なる生物で同じ機能を持つタンパク質 (オルソロガス配列) で構成されますが、遺伝子重複や再編成によって生じた、同じ生物内のタンパク質 (パラロガス配列) も含まれる場合があります。タンパク質ファミリーの多重配列アラインメントで、タンパク質の長さ全体にわたって共通の類似性が明らかになった場合、PIR はそのファミリーをホメオモルフィックファミリーと呼びます。アラインメントされた領域はホメオモルフィックドメインと呼ばれ、この領域は他のファミリーと共有されるいくつかの小さな相同性ドメインで構成される場合があります。ファミリーは、配列類似性の高低レベルに基づいて、さらにサブファミリーに細分化したり、スーパーファミリーにグループ化したりできます。SCOP データベースには 1296 ファミリーが、CATH データベース (バージョン 1.7 beta) には 1846 ファミリーが報告されています。

同じ機能を持つタンパク質の配列をより詳細に調べると、高い配列類似性を示すものがあることがわかります。これらは明らかに上記の基準から同じファミリーのメンバーです。しかし、他のファミリーメンバーとの配列類似性が非常に低い、あるいはほとんどないものもあります。このような場合、2つの遠縁のファミリーメンバーAとCの間のファミリー関係は、AとCの両方と有意な類似性を示す追加のファミリーメンバーBを見つけることで証明できることがよくあります。したがって、BはAとCをつなぐ役割を果たします。別の方法としては、遠縁の配列アライメントを調べて、高度に保存された一致を探す方法があります。

相同性が50%の場合、タンパク質は同じ三次元構造を持つ可能性が高く、配列アライメントで同一となる原子は、構造モデルにおいても約1Å以内で重なり合います。したがって、あるファミリーのメンバーの構造が分かっていれば、そのファミリーの別のメンバーの構造を高い精度で予測できます。相同性が高いほど、予測の信頼性も高まります。タンパク質の構造モデリングは、アミノ酸置換が三次元構造のコア部分にどの程度適合するかを調べることで実行できます。

家族（構造的文脈）

FSSPデータベース（構造的に類似したタンパク質のファミリー）およびDALI/FSSP Webサイトで使用されているように、構造的に有意な類似性を持つが、必ずしも有意な配列類似性を持つとは限らない2つの構造。

折り畳み

構造モチーフと同様に、同じ構成の二次構造単位のより大きな組み合わせを含みます。したがって、同じフォールドを共有するタンパク質は、類似のループで連結された同じ二次構造の組み合わせを持ちます。例としては、複数の交互に配置されたαヘリックスと平行なβストランドからなるロスマンフォールドがあります。SCOP、CATH、およびFSSPデータベースでは、既知のタンパク質構造は、フォールドを基本分類レベルとして、構造的複雑性の階層レベルに分類されています。

相同ドメイン（配列コンテキスト）

配列アライメント法によって一般的に発見される、アライメントされた配列間の共通の進化起源を示す拡張配列パターン。相同ドメインは一般的にモチーフよりも長い。ドメインは、特定のタンパク質配列全体を含む場合もあれば、配列の一部のみを含む場合もある。ドメインの中には複雑なものもあり、進化の過程で結合してより大きなドメインを形成した、いくつかの小さな相同ドメインから構成されている。配列全体をカバーするドメインは、PIR（Protein Information Resource）では同型ドメインと呼ばれている。

モジュール

保存されたアミノ酸パターンからなる領域で、1つ以上のモチーフを含み、構造または機能の基本単位と考えられている。モジュールの存在は、タンパク質をファミリーに分類する際にも用いられる。

モチーフ（配列コンテキスト）

2つ以上のタンパク質に見られる保存されたアミノ酸パターン。Prositeカタログでは、モチーフは類似した生化学的活性を持つタンパク質のグループに見られるアミノ酸パターンであり、多くの場合、タンパク質の活性部位の近くにある。配列モチーフデータベースの例としては、PrositeカタログとStanford Motifs Databaseがある。^{[ 4 ]}

モチーフ（構造的文脈）

ポリペプチド鎖の隣接する部分が折り畳まれて特定の三次元構造を形成することによって生じる、複数の二次構造要素の組み合わせ。例としては、ヘリックス・ループ・ヘリックスモチーフが挙げられる。構造モチーフは、超二次構造や折り畳み構造とも呼ばれる。

位置特異的スコアリングマトリックス（シーケンスコンテキスト、重みまたはスコアリングマトリックスとも呼ばれる）

これは、ギャップのない多重配列アライメントにおける保存領域を表します。各行列列は、多重配列アライメントの1列に見られる変異を表します。

位置別スコアリングマトリックス— 3D（構造的コンテキスト）

これは、同じ構造クラスに属するタンパク質の配列において見られるアミノ酸の変異を表します。行列の列は、配列された構造における1つのアミノ酸位置で見られるアミノ酸の変異を表します。

主要構造

タンパク質の直線状のアミノ酸配列であり、化学的にはペプチド結合によって結合されたアミノ酸からなるポリペプチド鎖である。

プロファイル（シーケンスコンテキスト）

タンパク質ファミリーの多重配列アライメントを表すスコアリングマトリックス。プロファイルは通常、多重配列アライメントのよく保存された領域から取得されます。プロファイルはマトリックスの形式で、各列はアライメント内の位置を表し、各行はアミノ酸の1つを表します。マトリックスの値は、アライメント内の対応する位置における各アミノ酸の尤度を示します。プロファイルは、動的計画法アルゴリズムによってターゲット配列に沿って移動され、最もスコアの高い領域が特定されます。マッチング中にギャップが許容され、この場合、アミノ酸が一致しない場合は負のスコアとしてギャップペナルティが含まれます。配列プロファイルは、プロファイルHMMと呼ばれる隠れマルコフモデルによって表現することもできます。

プロファイル（構造的文脈）

既知のタンパク質構造における連続した位置において、どのアミノ酸が適合し、どのアミノ酸が適合しないかを示すスコアリングマトリックス。プロファイル列は構造内の連続した位置を表し、プロファイル行は20種類のアミノ酸を表す。配列プロファイルと同様に、構造プロファイルは動的計画法アルゴリズムによってターゲット配列に沿って移動され、可能な限り高いアライメントスコアが求められる。ギャップが含まれる場合があり、その場合はペナルティが課される。得られたスコアは、ターゲットタンパク質がそのような構造をとる可能性があるかどうかを示す指標となる。

四次構造

複数の独立したポリペプチド鎖から構成されるタンパク質分子の三次元構造。

二次構造

ポリペプチド鎖中のアミノ酸のC、O、NH基の間で起こる相互作用により、αヘリックス、βシート、ターン、ループなどの構造が形成され、三次元構造への折り畳みが促進される。

スーパーファミリー

同じ長さまたは異なる長さのタンパク質ファミリーのグループで、遠く離れているが検出可能な配列類似性によって関連付けられている。したがって、特定のスーパーファミリーのメンバーは共通の進化起源を持つ。元々、Dayhoffは、配列が関連していない確率が10⁶未満であることをスーパーファミリーのステータスのカットオフとして定義した（Dayhoff et al. 1978）。配列のアライメントで同一性が少ないが、構造的および機能的特徴が十分に共通しているタンパク質は、同じスーパーファミリーに分類される。三次元構造レベルでは、スーパーファミリーのタンパク質は共通のフォールドなどの共通の構造的特徴を共有するが、二次構造の数と配置に違いがある場合もある。PIRリソースでは、ホメオモルフィックスーパーファミリーという用語を使用して、アライメント全体に広がる類似領域である単一の配列相同ドメインの共有を表す、端から端までアライメントできる配列で構成されるスーパーファミリーを指す。このドメインは、他のタンパク質ファミリーやスーパーファミリーと共有されるより小さな相同ドメインを含む場合もある。あるタンパク質配列は複数のスーパーファミリーに属するドメインを含む場合があり、複雑な進化の歴史を示唆するものの、配列は多重配列アライメント全体における類似性に基づいて、同型スーパーファミリーにのみ割り当てられる。スーパーファミリーのアライメントには、アライメント内またはアライメントの両端でアライメントされない領域が含まれる場合もある。対照的に、同じファミリーに属する配列は、アライメント全体を通して良好にアライメントされる。

超二次構造

構造モチーフと似た意味を持つ用語。三次構造とは、ポリペプチド鎖の二次構造がパッキングまたは折り畳まれて形成される三次元または球状構造のことである。^{[ 2 ]}

1960年代から1970年代初頭に導入された初期の二次構造予測法^{[ 6 ] [ 7 ] [ 8 ] [ 9 ] [ 10 ]は}、可能性の高いαヘリックスの特定に焦点を当てており、主にヘリックス-コイル遷移モデルに基づいていた^{[ 11 ]}。βシートを含むはるかに正確な予測は1970年代に導入され、既知の解決済み構造から導出された確率パラメータに基づく統計的評価に依存していた。これらの方法は、単一の配列に適用され、通常は最大で約60～65%の精度であり、βシートを過小予測することが多い^{[ 2 ]} 。 1980年代以降、人工ニューラルネットワークがタンパク質構造の予測に適用されている^{[ 12 ] [ 13 ]。}二次構造の進化的な 保存性は、多重配列アライメントで多数の相同配列を同時に評価し、整列したアミノ酸列の正味の二次構造傾向を計算することによって利用できる。既知のタンパク質構造の大規模なデータベースや、ニューラルネットワークやサポートベクターマシンなどの最新の機械学習手法と連携することで、これらの手法は球状タンパク質において最大 80% の全体的な精度を達成できます。^{[ 14 ]}理論上の精度の上限は約 90% ですが、^{[ 14 ]}二次構造の末端付近での DSSP 割り当ての特異性も一因です。この部分では、局所的なコンフォメーションは天然状態では変化しますが、パッキングの制約により結晶中では単一のコンフォメーションをとらざるを得ない場合があります。さらに、典型的な二次構造予測手法では、三次構造が二次構造の形成に及ぼす影響を考慮していません。たとえば、ヘリックスである可能性が高いと予測された配列でも、タンパク質のベータシート領域内に位置し、側鎖が隣接する側鎖とよくパッキングされている場合は、ベータストランドのコンフォメーションをとることができます。タンパク質の機能や環境に関連する劇的なコンフォメーション変化も、局所的な二次構造を変化させる可能性があります。

現在までに、20種類以上の二次構造予測法が開発されている。最初のアルゴリズムの1つはChou-Fasman法であり、これは主に各アミノ酸が各タイプの二次構造に出現する相対頻度から決定される確率パラメータに依存している。^{[ 15 ]} 1970年代半ばに解明された少数の構造サンプルから決定されたオリジナルのChou-Fasmanパラメータは、最初の発表以来パラメータ化が更新されているものの、現代の方法と比較すると結果が劣る。Chou-Fasman法は、二次構造の予測において約50～60%の精度である。^{[ 2 ]}

次に注目すべきプログラムは、情報理論に基づく手法であるGOR法です。これは、より強力な確率的手法であるベイズ推論を使用します。^{[ 16 ]} GOR法は、各アミノ酸が特定の二次構造を持つ確率だけでなく、その近傍の寄与を与えられた場合に各構造をとる条件付き確率も考慮に入れます（近傍が同じ構造を持つとは仮定しません）。このアプローチは、プロリンやグリシンなどの少数のアミノ酸に対してのみアミノ酸の構造的傾向が強いため、ChouとFasmanのアプローチよりも感度が高く、精度も高くなっています。多くの近傍からの弱い寄与が、全体として強い効果をもたらす可能性があります。元のGOR法は、約65%の精度で、ループや無秩序領域として誤って予測することが多かったベータシートよりもアルファヘリックスの予測において劇的に成功しています。^{[ 2 ]}

もう1つの大きな進歩は、機械学習法の使用でした。最初に人工ニューラルネットワーク法が使用されました。トレーニングセットとして、既知の構造を使用して、特定の二次構造の配置に関連する共通の配列モチーフを特定します。これらの方法は予測精度が70%を超えていますが、完全なベータシートの存在に必要な伸長コンフォメーションの形成を促進する水素結合パターンを評価できる3次元構造情報がないため、ベータストランドは依然として過小予測されることがよくあります。 ^{[ 2 ]} PSIPREDとJPREDは、タンパク質の二次構造予測のためのニューラルネットワークに基づく最もよく知られたプログラムのいくつかです。次に、サポートベクターマシンは、統計的方法では特定するのが難しいターンの位置を予測するのに特に役立つことが証明されています。^{[ 17 ] [ 18 ]}

機械学習技術の拡張により、未割り当て領域の主鎖二面角など、タンパク質のより細かい局所特性を予測しようと試みられています。SVM ^{[ 19 ]}とニューラルネットワーク^{[ 20 ]}の両方がこの問題に適用されています。^{[ 17 ]}最近では、実数値のねじれ角は SPINE-X によって正確に予測でき、ab initio 構造予測にうまく利用できます。^{[ 21 ]}

タンパク質配列に加えて、二次構造の形成は他の要因にも依存することが報告されている。例えば、二次構造の傾向は、局所環境^{[ 22 ]}、残基の溶媒接近性^{[ 23 ]} 、タンパク質構造クラス^{[ 24 ]}、さらにはタンパク質が得られた生物^{[ 25 ]にも依存することが報告されている。このような観察に基づき、いくつかの研究では、タンパク質構造クラス[ 26 ]} 、残基のアクセス可能な表面積^{[ 27 ] [ 28 ]}、および接触数情報^{[ 29 ]}に関する情報を追加することで、二次構造予測を改善できることが示されている。

Rosetta などのほとんどの三次構造モデリング手法は、単一のタンパク質ドメインの三次構造をモデリングするように最適化されています。通常、最初にドメイン解析またはドメイン境界予測と呼ばれるステップを実行して、タンパク質を潜在的な構造ドメインに分割します。三次構造予測の他の部分と同様に、これは既知の構造から比較して実行することも^{[ 32 ]}、配列のみを使用してab initioで実行することもできます (通常は共変動によって支援される機械学習によって)。^{[ 33 ]}個々のドメインの構造は、ドメインアセンブリと呼ばれるプロセスでドッキングされ、最終的な三次構造を形成します。^{[ 34 ] [ 35 ]}

比較タンパク質モデリングでは、既に解明された構造を起点またはテンプレートとして使用します。これは、実際のタンパク質の数は膨大であるにもかかわらず、ほとんどのタンパク質が属する限られた数の三次構造モチーフが存在するため効果的です。自然界には数百万もの異なるタンパク質が存在するにもかかわらず、約2,000種類の異なるタンパク質フォールドしか存在しないことが示唆されています。比較タンパク質モデリングは、構造予測における進化的共変動と組み合わせることができます。^{[ 48 ]}

これらの方法は、2 つのグループに分けられることもあります。^{[ 31 ]}

• 相同性モデリングは、2 つの相同タンパク質が非常に類似した構造を共有するという妥当な仮定に基づいています。タンパク質の折り畳みはアミノ酸配列よりも進化的に保存されているため、ターゲットとテンプレートの関係が配列アライメントによって識別できる場合、ターゲット配列を非常に遠縁のテンプレート上で妥当な精度でモデル化できます。比較モデリングにおける主なボトルネックは、既知の良好なアライメントが与えられた場合の構造予測のエラーではなく、アライメントの困難さから生じると示唆されています。^{[ 49 ]}当然のことながら、相同性モデリングは、ターゲットとテンプレートが類似した配列を持つ場合に最も正確です。
• タンパク質スレッディング^{[ 50 ]}は、未知の構造のアミノ酸配列を、既知の構造のデータベースと照合します。各ケースにおいて、スコアリング関数を用いて配列と構造の適合性を評価し、可能な3次元モデルを生成します。このタイプの方法は、3次元構造と線状タンパク質配列間の適合性解析を行うことから、3D-1Dフォールド認識とも呼ばれています。この方法から、与えられた構造と大規模な配列データベースとの適合性を評価し、特定のフォールドを生成する可能性のある配列を予測する、逆フォールド探索を行う方法も生まれました。

アミノ酸側鎖の正確なパッキングは、タンパク質構造予測における別の課題である。側鎖の幾何学的形状を予測する問題に特化した手法としては、デッドエンド除去法や自己無撞着平均場法などが挙げられる。エネルギーの低い側鎖コンフォメーションは、通常、剛体ポリペプチド主鎖上で、「回転異性体」と呼ばれる一連の離散的な側鎖コンフォメーションを用いて決定される。これらの手法は、モデル全体のエネルギーを最小化する回転異性体のセットを特定しようとするものである。

これらの方法では、タンパク質の各残基タイプに好ましい立体配座のコレクションである回転異性体ライブラリを使用します。回転異性体ライブラリには、立体配座、その頻度、および平均二面角の標準偏差に関する情報が含まれている場合があり、これらはサンプリングに使用できます。^{[ 51 ]}回転異性体ライブラリは、構造バイオインフォマティクスまたはタンパク質の既知の実験構造における側鎖立体配座のその他の統計分析から派生しており、例えば、四面体炭素の観測された立体配座をスタッガード(60°、180°、-60°)値の近くにクラスタリングすることによって得られます。

ロタマーライブラリは、主鎖非依存型、二次構造依存型、または主鎖依存型に分類できます。主鎖非依存型ロタマーライブラリは主鎖の立体配座を考慮せず、特定のタイプの利用可能なすべての側鎖から計算されます（例えば、1987年にイェール大学のPonderとRichardsによって作成された最初のロタマーライブラリの例）。^{[ 52 ]}二次構造依存型ライブラリは、異なる二面角および/またはロタマー周波数を示します。${\displaystyle \alpha }$-ヘリックス、${\displaystyle \beta }$-シートまたはコイル二次構造。^{[ 53 ]}バックボーン依存回転異性体ライブラリは、バックボーン二面角によって定義される局所的なバックボーン構造に依存するコンフォメーションおよび/または周波数を示します。${\displaystyle \phi }$そして${\displaystyle \psi }$二次構造に関係なく。^{[ 54 ]}

ほとんどのソフトウェアで使用されているこれらのライブラリの最新版は、確率または頻度の多次元分布として提示され、ピークはリスト内の個々の回転異性体として考慮される二面角コンフォメーションに対応します。一部のバージョンは非常に慎重にキュレーションされたデータに基づいており、主に構造検証に使用されますが、^{[ 55 ]}他のバージョンははるかに大きなデータセットの相対頻度を重視しており、ダンブラック回転異性体ライブラリのように、主に構造予測に使用される形式です。^{[ 56 ]}

側鎖パッキング法は、側鎖がより密に詰まっているタンパク質の疎水性コアの解析に最も有用である。一方、表面残基の制約が緩く柔軟性が高い場合、表面残基は単一の回転異性体構造ではなく複数の回転異性体構造をとることが多いため、これらの方法では対処が難しくなる。^{[ 57 ] [ 58 ]}

AlphaFoldは、タンパク質構造を予測する最初のAIの1つです。これは、2018年に開催された第13回CASPコンペティションでGoogleのDeepMindによって発表されました。^{[ 61 ]} AlphaFoldは、アミノ酸配列と整列した相同配列を使用して、特定のタンパク質のすべての非水素原子の3D座標を直接予測する ニューラルネットワークアプローチに依存しています。AlphaFoldネットワークは、繰り返しレイヤーを通して入力を処理するトランクと、明示的な3D構造を導入する構造モジュールで構成されています。^{[ 61 ]}以前のタンパク質構造予測用のニューラルネットワークはLSTMを使用していました。^{[ 59 ] [ 60 ]}

AlphaFoldはタンパク質の座標を直接出力するので、タンパク質配列の長さに応じて、グラフィックス処理ユニット（GPU）数分から数時間で予測を生成します。^{[ 61 ]}

欧州バイオインフォマティクス研究所は、DeepMindと共同で、予測されたタンパク質構造のためのAlphaFold – EBIデータベース^{[ 62 ]}を構築した。^{[ 63 ]}

AlphaFold2はCASP14で導入され、実験精度に近いタンパク質構造の予測が可能である。^{[ 64 ]} AlphaFoldに続いてRoseTTAFold ^{[ 65 ]}、そして後にOmegaFoldとESMメタゲノムアトラスが登場した。^{[ 66 ]}

Sommerら（2022）は、ゲノムアノテーションにおけるタンパク質構造予測の応用、特にhttps://www.isoform.ioで利用可能な計算予測構造を用いた機能性タンパク質アイソフォームの同定を実証した。^{[ 67 ]}この研究は、ゲノムアノテーションツールとしてのタンパク質構造予測の可能性を強調し、あらゆるゲノムのアノテーションを強化するために使用できる、構造に基づいた実用的なアプローチを提示している。

2024年、デビッド・ベイカーとデミス・ハサビス（ジョン・M・ジャンパーと共に ）は、タンパク質構造予測のためのAIベースのモデルであるAlphaFold2の開発を含む、計算タンパク質モデリングへの貢献により、ノーベル化学賞を受賞しました^{[ 68 ]} 。AlphaFold2の精度は、二乗平均平方根偏差（RMSD）などの指標を使用して、実験的に決定されたタンパク質構造と比較して評価されています[69]。^{同じタンパク質の}異なる実験構造間の中央値RMSDは約0.6Åですが、AlphaFold2の予測と実験構造間の中央値RMSDは約1Åです。AlphaFold2が高い信頼度を割り当てる領域では、中央値RMSDは約0.6Åで、異なる実験構造間で観察される変動に匹敵します。しかし、信頼度の低い領域では、RMSDは2Åを超える可能性があり、より大きな偏差を示しています。柔軟なリンカーで連結された複数のドメインを持つタンパク質では、AlphaFold2 は個々のドメイン構造を正確に予測しますが、これらのドメインにランダムな相対位置を割り当てる場合があります。さらに、AlphaFold2 は膜平面などの構造的制約を考慮しないため、タンパク質ドメインを膜と物理的に衝突する位置に配置することがあります。^{[ 70 ]}

CASP（Critical Assessment of Techniques for Protein Structure Predictionの略）は、1994年から2年ごとに開催されている、タンパク質構造予測に関するコミュニティ全体の実験です。CASPは、利用可能な人間による非自動化手法（人間カテゴリ）と、タンパク質構造予測のための自動サーバー（サーバーカテゴリ、CASP7で導入）の品質を評価する機会を提供します。^{[ 71 ]}

CAMEO3D継続的自動モデル評価サーバーは、新たに公開されたタンパク質構造に対するブラインド予測を用いて、自動タンパク質構造予測サーバーを毎週評価します。CAMEOは評価結果を自社ウェブサイトで公開しています。