SARS関連コロナウイルス

SARS-CoV-1および関連コロナウイルスの全ゲノム配列に基づく系統樹は以下のとおりです。

SARS-CoV-2および関連コロナウイルスの全ゲノム配列に基づく系統樹は次のとおりです。^{[ 39 ] [ 40 ]}

SARS関連コロナウイルスの宿主細胞への付着は、スパイクタンパク質とその受容体によって媒介される。^{[ 59 ]}スパイクタンパク質の受容体結合ドメイン（RBD）は、アンジオテンシン変換酵素2（ACE2）受容体を認識して結合する。^{[ 8 ]}付着後、ウイルスは2つの異なる経路で宿主細胞に侵入することができる。ウイルスがたどる経路は、受容体に付着したスパイクタンパク質を切断して活性化できる宿主プロテアーゼによって決まる。 ^{[ 60 ]} SARS-CoV-1とSARS-CoV-2の顕著な違いは、SARS-CoV-2はフリン切断部位のために事前に切断されている点である。^{[ 61 ]}

サルベコウイルスがACE2に結合することは進化的に保存された特徴であることが示されており、アフリカ、アジア、ヨーロッパのACE2を使用する分類群の多くの種（すべてではない）に存在している。^{[ 62 ]}

SARSコロナウイルスが宿主細胞に侵入する最初の経路は、エンドサイトーシスとエンドソームへのウイルスの取り込みです。受容体に結合したスパイクタンパク質は、宿主のpH依存性システインプロテアーゼであるカテプシンLによって活性化されます。受容体に結合したスパイクタンパク質の活性化は構造変化を引き起こし、その後、ウイルスエンベロープとエンドソーム壁との融合が起こります。^{[ 60 ]}

あるいは、ウイルスは宿主細胞表面のTMPRSS2またはTMPRSS11Dセリンプロテアーゼによる受容体に結合したスパイクタンパク質のタンパク質分解切断によって、宿主細胞に直接侵入することができる。 ^{[ 63 ] [ 64 ]} SARSコロナウイルスでは、スパイクタンパク質のC末端部分の活性化が、完全には解明されていない構造変化を誘発することによって、ウイルスエンベロープと宿主細胞膜との融合を引き起こす。^{[ 65 ]}

融合後、ヌクレオカプシドは細胞質に移行し、そこでウイルスゲノムが放出される。^{[ 59 ]}ゲノムはメッセンジャーRNAとして機能し、細胞のリボソームはゲノムの3分の2（オープンリーディングフレームORF1aとORF1bに相当）を翻訳して、2つの大きな重複するポリタンパク質pp1aとpp1abを生成する。

より大きなポリタンパク質pp1abは、スリッパリー配列（UUUAAAC）とオープンリーディングフレームORF1aの末端にある下流のRNAシュードノットによって引き起こされる-1リボソームフレームシフトの結果である。 ^{[ 68 ]}リボソームフレームシフトにより、ORF1aに続いてORF1bの連続翻訳が可能になる。^{[ 69 ]}

ポリタンパク質には、 PLproと3CLproという独自のプロテアーゼが含まれており、これらはポリタンパク質を異なる特定の部位で切断します。ポリタンパク質pp1abの切断により、16個の非構造タンパク質（nsp1～nsp16）が生成されます。生成されるタンパク質には、RNA依存性RNAポリメラーゼ（RdRp）、RNAヘリカーゼ、エキソリボヌクレアーゼ（ExoN）などの様々な複製タンパク質が含まれます。^{[ 69 ]}

2 つの SARS-CoV-2 プロテアーゼ (PLpro および 3CLpro) は、3 つの免疫系タンパク質を切断することにより、ウイルス感染に対する免疫系の反応も阻害します。PLpro はIRF3を切断し、3CLpro はNLRP12とTAB1 の両方を切断します。「NSP3 による IRF3 の直接切断は、SARS-CoV-2 感染中に見られる I 型 IFN 応答の鈍化を説明できる可能性がありますが、NSP5 を介した NLRP12 および TAB1 の切断は、COVID-19 患者で観察される IL-6 の産生増加と炎症反応の分子メカニズムを示しています。」^{[ 70 ]}

非構造複製タンパク質のいくつかは凝集して多タンパク質複製酵素-転写酵素複合体（RTC）を形成する。^{[ 69 ]}主要な複製酵素-転写酵素タンパク質はRNA依存性RNAポリメラーゼ（RdRp）である。これはRNA鎖からのRNAの複製と転写に直接関与している。複合体内の他の非構造タンパク質は複製と転写のプロセスを補助する。^{[ 66 ]}

タンパク質nsp14は、複製プロセスにさらなる忠実性を提供する3'-5'エキソリボヌクレアーゼです。エキソリボヌクレアーゼは、RNA依存性RNAポリメラーゼにはない校正機能を複合体に提供します。同様に、タンパク質nsp7とnsp8は、複合体の一部として16量体のスライディングクランプを形成し、 RNA依存性RNAポリメラーゼのプロセス性を大幅に向上させます。 ^{[ 66 ]}コロナウイルスは、他のRNAウイルスと比較してゲノムサイズが比較的大きいため、RNA合成中に忠実性とプロセス性の向上を必要とします。^{[ 71 ]}

複製酵素-転写酵素複合体の主な機能の1つは、ウイルスゲノムを転写することです。RdRpは、正のセンスゲノムRNAから負のセンスサブゲノムRNA分子の合成を直接媒介します。続いて、これらの負のセンスサブゲノムRNA分子が対応する正のセンスmRNAに転写されます。^{[ 72 ]}

レプリカーゼ-転写酵素複合体のもう1つの重要な機能は、ウイルスゲノムを複製することです。RdRpは、正のセンスゲノムRNAから負のセンスゲノムRNAの合成を直接媒介します。これに続いて、負のセンスゲノムRNAから正のセンスゲノムRNAが複製されます。 ^{[ 72 ]} SARS-CoVの複製と転写は主に、改変された宿主小胞体から作られたウイルス誘導二重膜小胞（DMV）内で起こります。^{[ 73 ]}

複製されたプラス鎖ゲノムRNAは、子孫ウイルスのゲノムとなる。様々なより小さなmRNAは、ORF1aおよびORF1bの読み取り枠に従うウイルスゲノムの最後の3分の1からの転写物である。これらのmRNAは、子孫ウイルス粒子の一部となる4つの構造タンパク質（S、E、M、N）と、ウイルスを補助する他の8つの補助タンパク質（orf3からorf9b）に翻訳される。^{[ 74 ]}

2 つの SARS-CoVゲノムが宿主細​​胞内に存在する場合、それらは相互作用して組換えゲノムを形成し、子孫ウイルスに伝達される可能性がある。組換えは、RNA ポリメラーゼが一方のテンプレートから他方のテンプレートに切り替えるゲノム複製中に発生する可能性が高い (コピー選択組換え)。^{[ 75 ]} ヒト SARS-CoV は、いくつかの異なる動物群に宿主として存在していた祖先コロナウイルス間の複雑な組換えの歴史を持っているようだ。^{[ 75 ] [ 76 ]}

RNA翻訳は小胞体内で起こる。ウイルス構造タンパク質S、E、Mは分泌経路に沿ってゴルジ中間区画へと移動する。そこでMタンパク質は、ヌクレオカプシドへの結合後、ウイルスの組み立てに必要なタンパク質間相互作用の大部分を誘導する。^{[ 77 ]}子孫ウイルスは分泌小胞を介したエキソサイトーシスによって宿主細胞から放出される。^{[ 77 ]}