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Rasは「ラット肉腫ウイルス」に由来し、動物のすべての細胞系統と臓器で発現する関連タンパク質のファミリーです。Rasタンパク質ファミリーのメンバーはすべて、低分子GTPaseと呼ばれるタンパク質のクラスに属し、細胞内でのシグナル伝達（細胞シグナル伝達）に関与しています。RasはRasスーパーファミリータンパク質の代表的なメンバーであり、これらのタンパク質はすべて三次元構造が関連しており、多様な細胞挙動を制御しています。
Rasは外部からのシグナルによって「活性化」されると、続いて他のタンパク質を活性化し、最終的に細胞の成長、分化、生存に関わる遺伝子を活性化します。Ras遺伝子の変異は、恒久的に活性化されたRasタンパク質の産生につながり、外部からのシグナルがない場合でも、細胞内で意図しない過剰なシグナル伝達を引き起こす可能性があります。
これらのシグナルは細胞の増殖と分裂を引き起こすため、Rasシグナル伝達の過剰活性化は最終的に癌につながる可能性があります。[ 1 ]ヒトの3つのRas遺伝子（HRAS、KRAS、NRAS）は、ヒトの癌で最も一般的な癌遺伝子です。Rasを恒久的に活性化する変異は、すべてのヒト腫瘍の20～25％、特定の種類の癌（膵臓癌など）では最大90％に見られます。[ 2 ]このため、Ras阻害剤は、癌やRas過剰発現を伴うその他の疾患の治療法として研究されています。
最初の 2 つの Ras 遺伝子、HRASとKRAS は、国立衛生研究所 (NIH) のエドワード・スコルニックと同僚がガンマレトロウイルス属の 2 つの癌を引き起こすウイルス、ハーベイ肉腫ウイルスとキルステン肉腫ウイルスの研究から特定されました [ 3 ]。[ 4 ]これらのウイルスは、もともと1960年代に ジェニファー・ハーベイ[ 5 ]とヴェルナー・H・キルステン[ 6 ]によってラットで発見されたため、ラット肉腫という名前が付けられました[ 3 ]。1982 年に、活性化され形質転換するヒトras遺伝子が、ハーバード大学のジェフリー・M・クーパー[ 7 ] 、 NIH のマリアーノ・バルバシドとスチュアート・A・アーロンソン[ 8 ] 、 MIT のロバート・ワインバーグ[ 9 ] 、コールド・スプリング・ハーバー研究所のマイケル・ウィグラーによってヒト癌細胞で発見されました。[ 10 ]その後、がん研究所のロビン・ワイス[ 11 ] [ 12 ]とコールド・スプリング・ハーバー研究所のマイケル・ウィグラー[ 13 ]の研究者らによって3番目のras遺伝子が発見され、ヒト神経芽腫細胞で最初に同定されたことからNRASと名付けられました。
3 つのヒトras遺伝子は、188 ～ 189 個のアミノ酸の鎖からなる非常に類似したタンパク質をコードしています。これらの遺伝子の記号は HRAS、NRAS、KRAS であり、後者は選択的スプライシングによって K-Ras4A および K-Ras4B アイソフォームを生成します。[ 14 ]
Rasは6つのβストランドと5つのαヘリックスを含んでいます。[ 15 ] これは2つのドメインから構成されています。1つはグアノシンヌクレオチドに結合する166アミノ酸（約20 kDa）のGドメイン、もう1つはファルネシルトランスフェラーゼ、RCE1、ICMT によって脂質修飾されるC末端膜標的領域（CAAX-COOH、別名CAAXボックス）です。[ 16 ]
Gドメインには、GDP/GTPに直接結合する5つのGモチーフが含まれています。G1モチーフ、またはPループは、GDPとGTPのβリン酸に結合します。G2モチーフ（スイッチIまたはSW1とも呼ばれる）には、GTPの末端リン酸（γリン酸）と活性部位に結合した二価マグネシウムイオンに結合するスレオニン35が含まれています。G3モチーフ（スイッチIIまたはSW2とも呼ばれる）には、DXXGQモチーフがあります。Dはアスパラギン酸57で、アデニンではなくグアニンとの結合に特異的であり、Qはグルタミン61で、GTPからGDPへの加水分解のための触媒水分子を活性化する重要な残基です。G4モチーフにはLVGNKxDLモチーフが含まれており、グアニンとの特異的な相互作用を提供します。G5モチーフにはSAKコンセンサス配列が含まれています。Aはアラニン146で、アデニンではなくグアニンに対する特異性を提供します。
2つのスイッチモチーフ、G2（SW1）とG3（SW2）は、GTPがGDPに加水分解されるときに動くタンパク質の主要部分です。この2つのスイッチモチーフによる構造変化が、分子スイッチタンパク質としての基本的な機能を媒介します。RasのGTP結合状態は「オン」状態であり、GDP結合状態は「オフ」状態です。2つのスイッチモチーフは、GTPまたはGDPが結合しているとき、あるいはヌクレオチドが結合していないとき（ヌクレオチドを放出するSOS1に結合しているとき）に、いくつかの構造をとります。[ 17 ]
Rasはマグネシウムイオンにも結合し、それがヌクレオチド結合の調整を助ける。
Rasタンパク質は、細胞内シグナル伝達ネットワークを制御する二値分子スイッチとして機能します。Rasによって制御されるシグナル経路は、アクチン細胞骨格の完全性、細胞増殖、細胞分化、細胞接着、アポトーシス、細胞遊走などのプロセスを制御します。RasおよびRas関連タンパク質は、がんにおいてしばしば調節異常を起こし、浸潤と転移の増加、およびアポトーシスの減少につながります。
Ras はいくつかの経路を活性化し、その中でもマイトジェン活性化プロテイン (MAP) キナーゼカスケードはよく研究されている。このカスケードは下流にシグナルを伝達し、細胞の成長と分裂に関与する遺伝子の転写をもたらす。 [ 18 ] Ras によって活性化されるもう 1 つのシグナル伝達経路はPI3K/AKT/mTOR 経路であり、これはタンパク質合成、細胞の移動と成長を刺激し、アポトーシスを阻害する。[ 19 ] [ 20 ]
Rasはグアノシンヌクレオチド結合タンパク質です。具体的には、単一サブユニットの小型GTPaseであり、構造的にはヘテロ三量体Gタンパク質（大型GTPase）のGαサブユニットと類似しています。Gタンパク質は、「オン」と「オフ」の状態を持つバイナリシグナルスイッチとして機能します。「オフ」状態ではヌクレオチドであるグアノシン二リン酸（GDP）に結合していますが、「オン」状態では、Rasはグアノシン三リン酸（GTP）に結合しています。GTPはGDPに比べてリン酸基が1つ多く存在します。この余分なリン酸基によって、2つのスイッチ領域（具体的にはThr-35とGly-60）が「バネが張られた」ような構造に保持されます。この状態から解放されると、スイッチ領域が弛緩し、構造変化を起こして不活性状態になります。したがって、Rasや他の小型Gタンパク質の活性化と不活性化は、活性型のGTP結合型と不活性型のGDP結合型の間を循環することによって制御されます。
結合したヌクレオチドの交換プロセスは、グアニンヌクレオチド交換因子（GEF）とGTPase活性化タンパク質（GAP）によって促進されます。分類によれば、Rasは固有のGTPase活性を持ち、これはタンパク質自体が結合したGTP分子をGDPに加水分解することを意味します。しかし、このプロセスは効率的な機能には遅すぎるため、RasのGAPであるRasGAPがRasの触媒機構に結合して安定化し、追加の触媒残基（「アルギニンフィンガー」）を提供することで、水分子がGTPのγリン酸への求核攻撃に最適な位置に配置されます。無機リン酸が放出され、Ras分子はGDPに結合します。GDP結合型はシグナル伝達に対して「オフ」または「不活性」であるため、GTPase活性化タンパク質はRasのGTPase活性を活性化することでRasを不活性化します。したがって、GAPはRasの不活性化を促進します。
GEFは、RasからGDPを放出する「押し引き」反応を触媒します。GEFはPループとマグネシウムカチオン結合部位の近くに挿入され、これらの相互作用とγリン酸アニオンとの相互作用を阻害します。スイッチIIの酸性（負）残基がPループのリジンをGDPから「引き離し」、スイッチIをグアニンから「押し離します」。GDPを所定の位置に保持している接触が切断され、細胞質に放出されます。細胞内GTPはGDPに比べて豊富であるため（約10倍）[ 18 ]、 GTPは主にRasのヌクレオチド結合ポケットに再入し、バネを再装填します。したがって、GEFはRasの活性化を促進します。[ 15 ]よく知られているGEFには、RasGEFドメインを含むSon of Sevenless（Sos）とcdc25があります。
GEFとGAPの活性のバランスがRasのグアニンヌクレオチドの状態を決定し、それによってRasの活性を調節する。
GTP結合型コンフォメーションでは、Rasは多くのエフェクターに対して高い親和性を持ち、それによって機能を発揮します。これにはPI3Kが含まれます。他の低分子量GTPアーゼは、アルファプチンなどのアダプターや、アデニル酸シクラーゼなどのセカンドメッセンジャー系に結合する可能性があります。Ras結合ドメインは多くのエフェクターに存在し、活性型と不活性型の間で構造が変化するスイッチ領域のいずれかに必ず結合します。ただし、タンパク質表面の残りの部分にも結合する可能性があります。
Rasファミリータンパク質の活性を変化させる可能性のある他のタンパク質も存在する。例えば、GDI（GDP解離阻害因子）が挙げられる。これはGDPとGTPの交換を遅らせることで、Rasファミリータンパク質の不活性状態を延長する働きをする。このサイクルを増強する他のタンパク質も存在する可能性がある。
Rasは、プレニル化とパルミトイル化（HRASおよびNRAS）またはプレニル化とプレニル化部位に隣接するポリ塩基性配列の組み合わせ（KRAS ）によって細胞膜に結合します。RasのC末端CaaXボックスは、まず細胞質内のCys残基でファルネシル化され、Rasが小胞体膜や他の細胞膜に緩く挿入されるようになります。次に、トリペプチド（aaX）が特定のプレニルタンパク質特異的エンドプロテアーゼによってC末端から切断され、新しいC末端がメチルトランスフェラーゼによってメチル化されます。KRasのプロセシングはこの段階で完了します。正に帯電した塩基性配列と細胞膜の内側リーフレットの負電荷との間の動的な静電相互作用により、定常状態では細胞表面に主に局在します。 NRASとHRASは、ゴルジ体表面でCaaXボックスに隣接する1つまたは2つのCys残基のパルミトイル化によってさらに処理される。これにより、タンパク質は安定的に膜に固定され（脂質ラフト）、分泌経路の小胞に乗って形質膜に輸送される。アシルタンパク質チオエステラーゼによる脱パルミトイル化によって、最終的にタンパク質は膜から遊離し、パルミトイル化と脱パルミトイル化の別のサイクルに入ることができる。[ 21 ]このサイクルは、NRASとHRASが時間の経過とともに他の膜に漏出するのを防ぎ、ゴルジ体、分泌経路、形質膜、および相互に連結したエンドサイトーシス経路に沿って定常状態の局在を維持すると考えられている。
Rasサブファミリーの中で臨床的に最も注目すべきメンバーはHRAS、KRAS、NRASであり、主に多くの種類の癌に関与していることで知られています。[ 22 ]
しかし、このサブファミリーには他にも多くのメンバーが存在します。[ 23 ] DIRAS1 ; DIRAS2 ; DIRAS3 ; ERAS ; GEM ; MRAS ; NKIRAS1 ; NKIRAS2 ; RALA ; RALB ; RAP1A ; RAP1B ; RAP2A ; RAP2B ; RAP2C ; RASD1 ; RASD2 ; RASL10A ; RASL10B ; RASL11A ; RASL11B ; RASL12 ; REM1 ; REM2 ; RERG ; RERGL ; RRAD ; RRAS ; RRAS2
Rasファミリーのプロトオンコジーン（H-Ras、N-Ras、K-Rasを含む）の変異は非常に一般的で、すべてのヒト腫瘍の20～30%に見られます。[ 22 ] Ras活性を抑制する薬理学的アプローチは、特定のがんタイプを抑制する可能性のある方法であると推測するのは妥当です。Ras点変異は、ヒトプロトオンコジーンの最も一般的な異常です。[ 24 ] Ras阻害剤であるトランスファルネシルチオサリチル酸（FTS、サリラシブ）は、多くの癌細胞株で強力な抗腫瘍効果を示します。[ 25 ] [ 26 ]
遺伝子の不適切な活性化は、不適切なシグナル伝達、増殖、悪性形質転換において重要な役割を果たすことが示されている。[ 18 ]
RAS自体だけでなく、様々な遺伝子の変異もこの影響を及ぼしうる。p210BCR -ABLや増殖因子受容体erbBなどの癌遺伝子はRasの上流に位置するため、これらの遺伝子が恒常的に活性化されると、そのシグナルはRasを介して伝達される。
腫瘍抑制遺伝子NF1はRas-GAPをコードしており、神経線維腫症におけるこの遺伝子の変異は、Rasの不活性化を阻害する。Rasは増幅されることもあるが、これは腫瘍ではまれにしか起こらない。
最後に、Ras癌遺伝子は点変異によって活性化され、GTPase反応がGAPによって刺激されなくなるため、活性型Ras-GTP変異体の半減期が長くなります。[ 27 ]
構成的に活性なRas（Ras D）とは、GTP加水分解を阻害する変異を持つRasであり、これによりRasは恒久的に「オン」の状態にロックされる。
最も一般的な変異は、PループのG12残基と触媒残基Q61に見られる。
S17NやD119Nなどの「優性阻害型」変異体も参照のこと。
レオウイルスは、特定の癌細胞株でよく増殖することが研究で示唆されたことから、癌治療薬としての可能性が注目されました。レオウイルスは、活性化されたRas経路（細胞の成長と分化に関与する細胞シグナル伝達経路）を持つ細胞で特異的に複製します。[ 30 ]レオウイルスは、Ras活性化腫瘍細胞内で複製し、最終的に死に至らしめます。細胞死が起こると、子孫ウイルス粒子は周囲の癌細胞に感染できるようになります。この感染、複製、細胞死のサイクルは、活性化されたRas経路を持つすべての腫瘍細胞が破壊されるまで繰り返されると考えられています。
活性化Ras経路を持つ腫瘍細胞を特異的に標的とする別の腫瘍溶解ウイルスは、II型単純ヘルペスウイルス（HSV-2）をベースとした薬剤で、FusOn-H2と命名されている。[ 31 ] Rasタンパク質およびRasタンパク質の上流要素の活性化変異は、転移性疾患のほとんどを含む、すべての人間の癌の3分の2以上に関与している可能性がある。レオウイルス製剤であるReolysinとFusOn-H2は、現在、さまざまな癌の治療のために臨床試験中または開発中である。 [ 32 ]さらに、siRNA抗変異K-RAS（G12D）に基づく治療法であるsiG12D LODERは、局所進行膵臓癌の治療のために現在臨床試験中である（NCT01188785、NCT01676259）。[ 33 ]
膠芽腫マウスモデルでは、癌化した脳細胞でSHP2レベルが上昇していた。SHP2を阻害すると、Rasの脱リン酸化が阻害された。これにより腫瘍サイズが縮小し、生存率が上昇した。[ 34 ] [ 35 ]
他の戦略では、上述のRasの局在化の制御を操作しようと試みられてきた。ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤は、Rasのファルネシル化を阻止し、膜への親和性を弱めるために開発されてきた。[ 2 ]他の阻害剤は、アシルタンパク質チオエステラーゼによる脱パルミトイル化を阻害することによってRasのパルミトイル化サイクルを標的としており、Rasサイクルの不安定化につながる可能性がある。[ 36 ]
2024 年にInternational Journal of Molecular Sciencesに掲載された研究では、変異 Ras 分子に対する新しい阻害剤探索戦略が記述されている。[ 37 ] 12 番目の残基位置の Ras 変異は、制御 GAP 分子と変異 Ras との結合を阻害し、制御不能な細胞増殖を引き起こす。この新しい戦略は、変異 Ras を GAP に結合させ、制御不能な細胞増殖を阻止し、正常な機能を回復させる小さな接着剤分子を見つけることを提案している。この目的のために、数 Å のギャップを持つ理論的な Ras-GAP コンフォメーションが設計され、接着剤を見つけるためにハイスループットのインシリコ ドッキングが実行された。概念実証として、満足のいく生物学的活性を持つ 2 つの新しい分子が記述されている。
2026年、新規RAS阻害剤ダラキソンラシブは、標準治療化学療法と比較した有効性を評価する第3相臨床試験（RASolute 302）を完了した。[ 38 ]
ほとんどの種のほとんどの細胞型では、ほとんどのRasはGDP型である。これはアフリカツメガエル卵母細胞とマウス線維芽細胞にも当てはまる。[ 39 ]
前述のように、ほとんどのX.卵母細胞のRasは GDP 結合体です。哺乳類Ras は、インスリン誘導減数分裂を増強することによってX. laevis卵母細胞に減数分裂を誘導しますが、プロゲステロン誘導減数分裂は誘導しません。タンパク質合成はこのステップの一部ではないようです。注入により、ホスファチジルコリンからのジアシルグリセロールの合成が増加します。減数分裂効果の一部はrap1 (および誤ってドッキングするように改変されたRas )によって拮抗されます。rap1 と改変された Ras の両方が、この経路でp120Ras GAPと共拮抗します。[ 39 ]
ショウジョウバエのすべての組織で発現するが、主に神経細胞で発現する。過剰発現はやや致死的であり、発生中に眼や翅の異常を引き起こす。（これは、変異した受容体チロシンキナーゼによる同様の異常と類似しており、その原因である可能性がある。）哺乳類のras遺伝子は異常を引き起こす。[ 39 ]
C. elegansの遺伝子はlet 60です。このモデルでは受容体チロシンキナーゼの形成にも役割を果たしているようです。過剰発現は、その領域の正常な発達に関与しているため、多重外陰部発達を引き起こします。エフェクター部位での過剰発現は致死的です。[ 39 ]
Dictyostelium discoideumでは必須である。これは、ras発現が欠損すると重度の発生障害が生じること、および人工的に発現させた場合に、イノシトールリン酸濃度の増加、走化性受容体へのcAMP結合の減少など、さまざまな生命活動が著しく阻害されることから明らかである。そして、これがcGMP合成が阻害される理由であると考えられる。アデニル酸シクラーゼ活性はrasの影響を受けない。[ 39 ]