ペラレオレップ

ペラレオレップ（以前はレオリシンという商標で知られていた）^[1]は、固形腫瘍および血液悪性腫瘍の治療のための全身投与される免疫腫瘍学的ウイルス剤として開発されている、未改変ヒトレオウイルスの特許取得分離株である。^{[2] [3]ペラレオレップは腫瘍}溶解性ウイルスであり、つまり、癌細胞を優先的に溶解する。ペラレオレップはまた、自然免疫および獲得免疫応答を介して炎症性腫瘍表現型を促進する。^[2]予備的な臨床試験では、単独で、または他の癌治療と併用して投与した場合、乳癌、大腸癌、膵臓癌、多発性骨髄腫など、さまざまな癌の種類にわたって抗癌作用がある可能性があることが示されている。^{[4] [5] [6] [7] [8] [9] [10]}

2015年4月、米国食品医薬品局（FDA）は、悪性神経膠腫の治療薬としてペラレオレプを希少疾病用医薬品に指定した。^{[11] 2017年5月、FDAは}転移性乳がんの治療薬としてペラレオレプをファストトラック指定した。^[12]

オンコリティクス・バイオテックは、ペラレオレプに関して世界中で415件以上の特許を取得しており、そのうち米国では60件以上、カナダでは20件が取得済みであるほか、世界中で多数の特許が申請中である。^[13]

レオウイルスは呼吸器腸管孤児ウイルスの略で、一般的に哺乳類の呼吸器系と腸管系に感染します。^[14]ほとんどの人は成人までにレオウイルスに感染していますが、感染しても通常は症状は現れません。^[15]

レオウイルスは、初期の研究で特定の癌細胞株でよく増殖することが示唆されたため、潜在的な癌治療薬として注目されました。^{[16] [17] [18]}それ以来、活性化Ras（細胞の成長と分化に関与する細胞シグナル伝達経路）を持つ細胞で特異的に複製し、活性Ras経路を持たない細胞にはほとんど影響を及ぼさないことが示されています。^[19]レオウイルスはRas活性化腫瘍細胞で複製して最終的に死滅させ、細胞死が起こると、子孫ウイルス粒子が周囲の癌細胞に自由に感染します。この感染、複製、細胞死のサイクルは、活性化Ras経路を持つすべての腫瘍細胞が破壊されるまで繰り返されると考えられています。^[20] Rasタンパク質とRasタンパク質の上流要素の活性化変異は、ほとんどの転移性疾患を含むすべてのヒト癌の3分の2以上に関与している可能性があり、これはペラレオレプが多くのRas活性化腫瘍タイプ、および潜在的にはいくつかの細胞増殖性疾患に効果的な治療薬である可能性があることを示唆しています。^{[21] [22] [23]}

単群およびランダム化第 2 相臨床試験の両方において、ペラレオレプはさまざまな化学療法剤と併用することで、特定の適応症および患者集団において全生存率 (OS) を改善する傾向が見られ、客観的奏効率 (ORR) または無増悪生存率 (PFS) への影響は限定的であり、これは承認済みの免疫療法で観察されるものと同じ治療プロファイルです。これらの観察に基づき、オンコリティクス社はペラレオレプの作用機序 (MOA) には複数の要素があると考えています。

• 直接的な腫瘍溶解 - 許容癌細胞内での選択的なウイルス複製により腫瘍細胞を溶解します。
• 自然免疫反応 - ウイルスの複製によりケモカイン/サイトカインのカスケードが発生し、ナチュラルキラー（NK）細胞が癌細胞を認識して攻撃します。
• 適応免疫応答 -抗原提示細胞(APC) は腫瘍関連抗原 (TAA) とウイルス関連抗原 (VAA) を提示し、T 細胞が癌細胞を認識して破壊するように教育します。

ペラレオレップは、膵臓がん、乳がん、頭頸部がん、前立腺がん、肺がん、大腸がん、膀胱がん、卵巣がんなど、さまざまながんに対する数多くの臨床試験で評価されてきました。^[24]

ペラレオレプの臨床開発計画は、ペラレオレプの作用機序の各反応を高める可能性のある薬剤の組み合わせに基づいており、3つの開発経路があります：1）化学療法の組み合わせ（直接細胞溶解）2）免疫療法の組み合わせ（適応免疫反応）3）（免疫調節剤）IMiDs /標的療法との併用（自然免疫反応）。^[25]

ペラレオレプの登録プロセスの一環として、オンコリティクス社はカナダがん臨床試験グループ (CCTG) (旧カナダ国立がん研究所臨床試験グループ) と提携し、標準的な毎週のパクリタキセル療法を受けている転移性乳がん患者を対象に第 2 相臨床試験を実施しています。2017 年 3 月、同社はオープンラベルのランダム化試験から肯定的な全生存データを発表しました。この試験では、治療意図のある患者集団において、全生存期間の中央値が対照群の 10.4 か月から試験群の 17.4 か月へと統計的に有意に改善しました。2017 年 5 月、オンコリティクス社は、FDA が転移性乳がんの治療薬としてペラレオレプにファスト トラック指定を付与したことを発表し、2017 年 9 月には FDA との第 2 相終了会議が成功したことを発表しています。^{[引用が必要]}

オンコリティクス社は、ペラレオレプとチェックポイント阻害剤の併用に関する初のオープンラベル第 1b 相試験を実施しています。この試験では、第一選択治療が無効または忍容性のない進行性または転移性膵臓腺癌患者を対象に、ペラレオレプとペンブロリズマブ(KEYTRUDA) および化学療法の併用の安全性と用量制限毒性を評価します。^{[引用が必要]}

2017年3月16日、オンコリティクス社は、がん慈善団体Myeloma UKが、再発性骨髄腫患者の救済治療として、ペラレオレプとセルジーン社の免疫調節薬（IMiD）であるポマリドミドまたはレナリドミドの併用を検討する第1b相試験であるMUK elevenを開始したと発表しました。最初の患者は2017年に治療を受けました。

オンコリティクス社は、膵臓がんにおけるペラレオレプを研究する2つの第2相臨床試験を実施しています。テキサス大学と共同で、進行膵臓がん患者を対象にペラレオレプとゲムシタビンの併用を研究しており、NCIと共同で、再発性または転移性膵臓がん患者の第一選択治療としてペラレオレプとカルボプラチンおよびパクリタキセルの併用を研究しています。

• ウイルス療法

• オンコリティクスバイオテックのウェブサイト