アシルタンパク質チオエステラーゼ

アシルタンパク質チオエステラーゼは、チオエステル結合を介して結合したシステイン残基の硫黄原子に位置するタンパク質上の脂質修飾を切断する酵素です。 ^{[ 1 ]}アシルタンパク質チオエステラーゼは、 α/βヒドロラーゼスーパーファミリーに属するタンパク質であり、保存された触媒三残基を持っています。^{[ 2 ]}そのため、アシルタンパク質チオエステラーゼは、酸素結合エステル結合も加水分解することができます。

アシルタンパク質チオエステラーゼはタンパク質の脱パルミトイル化に関与しており、タンパク質のシステイン残基上のパルミトイル修飾を切断します。細胞標的には、三量体Gαタンパク質^{[ 3 ]} 、イオンチャネル^{[ 4 ]}、GAP-43 ^{[ 5 ]}などがあります。さらに、ヒトアシルタンパク質チオエステラーゼ1と2は、癌遺伝子Rasのパルミトイル化サイクルを制御する主要な構成要素として同定されています^{[ 6 ] [ 7 ]}。アシルタンパク質チオエステラーゼによるRasの脱パルミトイル化は、Rasのエンドメンブレンへの親和性を低下させ、ゴルジ装置で再びパルミトイル化され、形質膜に誘導される可能性があります。したがって、アシルタンパク質チオエステラーゼは、Rasの潜在的な誤った局在を修正すると考えられています。

現在完全に検証されているヒトアシルタンパク質チオエステラーゼは、配列相同性が66%であるAPT1 ^{[ 8 ]}とAPT2 ^{[ 9 ]}です。^{[ 10 ]}さらに、 ABHD17酵素ファミリー を含む、いくつかの推定アシルタンパク質チオエステラーゼが報告されています。^{[ 11 ] [ 12 ]}リソソームでは、パルミトイルタンパク質チオエステラーゼファミリーのPPT1が、アシルタンパク質チオエステラーゼと同様の酵素活性を持っています。

アシルタンパク質チオエステラーゼは、タンパク質の機能と基質処理を決定する3 つの主要な構造要素を備えています。1.エステル結合とチオエステル結合を切断するための保存された古典的な触媒三残基。 ^{[ 2 ]} 2. ヒトアシルタンパク質チオエステラーゼ 1、[2] ヒトアシルタンパク質チオエステラーゼ 2 [13] およびトウモロコシアシルタンパク質チオエステラーゼ 2 [14] の結晶構造で確認されているように、パルミトイル部分を^{収容するため}の^{長い疎水性}基質トンネル^{。3 .触媒}部位を覆う蓋ループは、非常に柔軟で、酵素の生成物放出速度を決定する主な要因です。^{[ 14 ]}

癌遺伝子Rasの局在制御に関与していることから、アシルタンパク質チオエステラーゼは癌治療薬の標的になり得ると考えられている。^{[ 15 ]}アシルタンパク質チオエステラーゼの阻害は、細胞膜におけるRasの誤局在を増加させ、最終的にRasサイクルの崩壊につながると考えられている。アシルタンパク質チオエステラーゼの阻害剤は、疎水性基質トンネル^{[ 16 ] [ 13 ]} 、触媒部位セリン^{[ 17 ]}、またはその両方を特異的に標的としている。^{[ 18 ]}

アシルタンパク質チオエステラーゼの生物学的活性を研究するための現在のアプローチには、プロテオミクス、マイクロインジェクションされた蛍光基質の輸送のモニタリング^{[ 19 ] [ 7 ]} 、細胞透過性基質模倣体の使用^{[ 20 ]}、および細胞透過性小分子蛍光化学ツール^{[ 21 ] [ 22 ] [ 23 ] [ 24 ]が含まれます。}