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| ディラス3 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| エイリアス | DIRAS3、ARHI、NOEY2、DIRAS ファミリー GTPase 3 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム：605193;ホモロジーン: 48296;ジーンカード：DIRAS3; OMA :DIRAS3 - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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GTP結合タンパク質Di-Ras3 （DIRAS3）は、 aplysia rasホモロジーメンバーI（ARHI）としても知られ、ヒトではDIRAS3遺伝子によってコードされるタンパク質です。[3]
この遺伝子はRasスーパーファミリーのメンバーであり、正常な卵巣および乳房上皮細胞で発現しているが、卵巣癌および乳癌では発現していない。これは母性刷り込み遺伝子であり、成長抑制に関連する父性対立遺伝子の単一対立遺伝子発現を伴う。したがって、この遺伝子は、卵巣癌および乳癌で機能が阻害されている推定腫瘍抑制遺伝子であると思われる。[3]
DIRAS3は乳がんだけでなく卵巣がんにも関連しています。DIRAS3遺伝子には、1つのプロモーター、2つのエクソン、および26kDaのタンパク質をコードする687bpのタンパク質コード領域を持つ1つのイントロンが含まれています。[ 4 ] DIRAS3タンパク質は、Rasスーパーファミリーに属するGTPaseであり、他の2つの小さなGTP結合タンパク質であるRasおよびRapと50～60％の相同性を共有しています。[4]浸潤性乳がんの70％でDIRAS3の発現が低下していることが報告されています。[5]
構造と機能
ARHI は他の GTPase タンパク質と構造的に類似していますが、その機能は Ras とは著しく異なります。Ras は細胞増殖とシグナル伝達に関与する発癌性タンパク質であり、Ras スーパーファミリーは一般に正の成長調節因子で構成されていますが、ARHI は腫瘍抑制遺伝子です。Ras とは対照的に、ARHI は細胞成長の阻害剤として働き、負の成長調節因子として機能します。また、タンパク質の構造が非常に似ているにもかかわらず、ARHI はほとんどの Ras タンパク質よりも GTPase 活性が低いことが示されています。[6]
機能におけるこれらの劇的な違いの根本的な原因は、ARHI と Ras スーパーファミリー間の構造的差異であると考えられています。ARHI が示す負の成長制御は、おそらく独自の 34 アミノ酸N 末端延長によるものです。この配列は、Ras スーパーファミリーには通常見られません。Ras スーパーファミリーのほとんどは、細胞の成長に対する阻害活性を示さず、むしろ正の成長制御因子として機能します。この末端を削除すると、ARHI の細胞の成長を阻害する能力が大幅に低下します。この構造の変化は、タンパク質の発現レベルや GTP 結合能力には影響を及ぼさないため、延長の主な機能がこのタンパク質の負の成長制御を引き起こしていることが示唆されます。
ARHI で観察される GTPase 活性の低下は、エフェクタードメインの3 つの特定のアミノ酸残基の重要な違いから生じると考えられています[誰が？ ]。これらの残基は他の Ras タンパク質で高度に保存されており、GTPase 活性に重要です。Ras では、具体的にはG 12、A 59、およびQ 61です。ARHI のエフェクタードメインには、 A 46、K 93、およびG 95という 3 つの異なるアミノ酸があります。ARHI は依然として高い親和性で GTP に結合しますが、これらの違いにより、GTP から GDP への加水分解は比較的低くなります。
がんにおける役割
ARHIは正常な卵巣および乳房上皮細胞で恒常的に発現しているが、これらの組織に見られる癌ではARHIの発現が検出されず、ARHIは存在しない。[7] 非癌細胞では、成長因子シグナルがARHIのN末端およびC末端を細胞膜に結合させ、C-RAFと相互作用する。この相互作用はMEKおよびERKの活性化を阻害し、細胞の移動さえも阻害する。[8] ARHIが発現していない癌組織では、細胞は移動し、これが特に乳癌における転移の原因である可能性がある。
ARHIは細胞周期にも影響を及ぼし、具体的にはサイクリンD1プロモーターに対するARHIの強力な阻害が影響します。[7] サイクリンD1は、細胞がG1期からS期に進行する上で必須のタンパク質であり、ARHIによるその制御は健康な細胞を維持する上で重要です。これが、ARHIが細胞増殖を阻害し、負の成長調節因子として機能するメカニズムです。ARHI機能が失われると、制御不能な細胞増殖を引き起こす可能性があり、実際、 ARHIがダウンレギュレーションされていることが判明している卵巣癌や浸潤性乳癌では、サイクリンD1がアップレギュレーションされていることがよくあります。[7]この遺伝子を欠損している癌細胞にARHIが導入されると、サイクリンD1のダウンレギュレーションに加えて、多くの反応が起こります。[6]これらには、 p21の誘導、JNKの活性化、およびRas/MAP経路を介したシグナル伝達の減少が含まれます。[6]したがって、これらのプロセスのいずれかが失われると（ARHIの喪失から生じる）、癌につながる可能性があります。
「ARHI」遺伝子は母性刷り込み（単一対立遺伝子発現）で、ヘテロ接合性喪失（LOH）の一般的な部位である1p31に特異的にマッピングされています。染色体1のこの遺伝子座は、乳がんおよび卵巣がんで最も頻繁に欠失しています。この遺伝子は母性刷り込みであるため、刷り込みのない対立遺伝子（父方のコピー）のLOHは、ARHI発現の喪失をもたらします。LOHは卵巣がんおよび乳がんの40％で報告されていますが、遺伝子サイレンシングのもう1つの一般的なメカニズムはメチル化によるものです。ARHI発現は浸潤性乳がんの70％で減少しているため、異常なメチル化は、遺伝子サイレンシングのもう1つの一般的なメカニズムであることはほぼ間違いありません。[5]「ARHI」には、エピジェネティック制御の一般的な部位である3つのCpGアイランドがあり、他の腫瘍抑制遺伝子のこれらの領域の過剰メチル化は、さまざまながんにおいて観察されています。例えば、癌組織におけるBRCA1の発現低下は、「BRCA1」プロモーターの過剰メチル化と関連している。[5]実際、特定のCpGアイランドの過剰メチル化はARHIの発現低下と関連しており、その領域の脱メチル化後にタンパク質は対応する再発現を示した。[5]
遺伝子が刷り込まれているため、クヌードソンが提唱する2ヒット腫瘍形成モデルは、より影響を受けやすい状況に縮小されます。母親の対立遺伝子が発現しないことにより、遺伝子は、さまざまな突然変異メカニズムの点で「ストライク」を1つだけ受けることになり、最も一般的な2つはLOHと遺伝子プロモーターの過剰メチル化です。[5]このように、刷り込まれた「ARHI」遺伝子は、突然変異やエピジェネティックな変更を受けやすいため、がんを引き起こすリスクが高くなります。
参考文献
- ^ abc GRCh38: Ensembl リリース 89: ENSG00000162595 – Ensembl、2017 年 5 月
- ^ 「Human PubMed Reference:」。国立生物工学情報センター、米国国立医学図書館。
- ^ ab 「Entrez Gene: DIRAS ファミリー、GTP 結合 RAS 様 3」。
- ^ ab Yang J, Hu A, Wang L, Li B, Chen Y, Zhao W, Xu W, Li T (2009年6月). 「原発性乳がんおよび乳房過形成におけるNOEY2変異」.乳がん. 18 (3): 197–203. doi : 10.1016/j.breast.2009.04.004 . PMID 19482475.
- ^ abcde Yuan J、Luo RZ、Fujii S、Wang L、Hu W、Andreeff M、Pan Y、Kadota M、Oshimura M、Sahin AA、Issa JP、Bast RC、Yu Y (2003 年 7 月)。 「乳がんでは機能が失われている、刷り込まれた腫瘍抑制遺伝子であるARHIの異常なメチル化とサイレンシング」。がん研究。63 (14): 4174–80。PMID 12874023。
- ^ abc Luo RZ、Fang X、Marquez R、Liu SY、Mills GB、Liao WS、Yu Y、Bast RC (2003 年 5 月)。「ARHI は、卵巣がんおよび乳がんの増殖を阻害する新規 N 末端拡張を持つ Ras 関連小型 G タンパク質です」。Oncogene . 22 ( 19): 2897–909. doi : 10.1038/sj.onc.1206380 . PMID 12771940。
- ^ abc Yu Y, Xu F, Peng H, Fang X, Zhao S, Li Y, Cuevas B, Kuo WL, Gray JW, Siciliano M, Mills GB, Bast RC (1999年1月). 「NOEY2 (ARHI)、卵巣癌および乳癌におけるインプリント推定腫瘍抑制遺伝子」。米国 科学アカデミー紀要。96 (1): 214–9。Bibcode : 1999PNAS ...96..214Y。doi : 10.1073 / pnas.96.1.214。PMC 15119。PMID 9874798。
- ^ Klingauf M、Beck M、Berge U、Turgay Y、Heinzer S、Horvath P、Kroschewski R (2012 年 11 月)。「腫瘍抑制因子 DiRas3 は C-RAF と相互作用し、MEK 活性をダウンレギュレートして細胞移動を制限する」。Biology of the Cell。105 ( 2 ): 91–107。doi :10.1111/boc.201200030。PMID 23157514。S2CID 19790001 。
さらに読む
- Baljuls A、Beck M、Oenel A、Robubi A、Kroschewski R、Hekman M、Rudel T、Rapp UR (2012 年 6 月)。「腫瘍抑制因子 DiRas3 は H-Ras および C-RAF タンパク質と複合体を形成し、C-RAF の局在、二量体化、およびキナーゼ活性を調節する」。The Journal of Biological Chemistry。287 ( 27 ): 23128–40。doi : 10.1074/ jbc.M112.343780。PMC 3391090。PMID 22605333 。
- Yuan J、Luo RZ、Fujii S、Wang L、Hu W、Andreeff M、Pan Y、門田 M、押村 M、Sahin AA、Issa JP、Bast RC、Yu Y (2003 年 7 月)。 「乳がんでは機能が失われている、刷り込まれた腫瘍抑制遺伝子であるARHIの異常なメチル化とサイレンシング」。がん研究。63 (14): 4174–80。PMID 12874023。
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外部リンク
- 米国国立医学図書館の医学主題標目表(MeSH)における NOEY2+タンパク質、+ヒト