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生体分子構造とは、タンパク質、DNA 、またはRNA分子によって形成される、複雑に折り畳まれた三次元形状であり、その機能にとって重要である。これらの分子の構造は、個々の原子レベルからタンパク質サブユニット全体の関係に至るまで、さまざまな長さスケールで考察することができる。このようなスケールの有用な区別は、分子構造を一次、二次、三次、四次という4つのレベルに分解することで表現されることが多い。この分子のマルチスケール構造の足場は二次レベルで生じ、その基本的な構造要素は分子のさまざまな水素結合である。これにより、タンパク質のαヘリックスやβシート、核酸のヘアピンループ、バルジ、内部ループなどの二次構造の特徴を含む、タンパク質構造と核酸構造のいくつかの認識可能なドメインが生まれる。一次構造、二次構造、三次構造、四次構造という用語は、 1951年にスタンフォード大学で行われたカジ・ウルリク・リンデルストロム＝ラングによるレーン医学講義で初めて導入された。
生体高分子の一次構造とは、その原子組成と、それらの原子を結びつける化学結合（立体化学を含む）の正確な仕様のことである。典型的な分岐のない、架橋のない生体高分子（例えば、典型的な細胞内タンパク質分子、DNA分子、RNA分子など）の場合、一次構造は、アミノ酸やヌクレオチドなどのモノマーサブユニットの配列を指定することに相当する。
タンパク質の一次構造はアミノN末端からカルボキシルC末端までで報告されるのに対し、DNAまたはRNA分子の一次構造は5'末端から3'末端までで報告される核酸配列として知られています。核酸配列とは、分子全体を構成するヌクレオチドの正確な配列を指します。多くの場合、一次構造は機能的に重要な配列モチーフをコードしています。そのようなモチーフの例としては、snoRNAのC/D [ 1 ]およびH / ACAボックス[ 2 ] 、 U1、U2、U4、U5、 U6、 U12、U3などのスプライソソームRNAに見られるLSm結合部位、シャイン-ダルガノ配列[ 3 ]、 コザックコンセンサス配列[ 4 ] 、RNAポリメラーゼIIIターミネーター[ 5 ]などがあります。
タンパク質の二次構造は、生体高分子における水素結合のパターンです。これらは生体高分子の局所的なセグメントの一般的な三次元形状を決定しますが、三次元空間における特定の原子位置の全体構造（三次構造とみなされる）を記述するものではありません。二次構造は、原子分解能構造で観察される生体高分子の水素結合によって正式に定義されます。タンパク質の場合、二次構造は、主鎖アミン基とカルボキシル基間の水素結合のパターンによって定義されます（側鎖-主鎖および側鎖-側鎖間の水素結合は関係ありません）。ここで、水素結合の定義にはDSSPが用いられます。
核酸の二次構造は、窒素塩基間の水素結合によって定義される。
しかし、タンパク質の場合、水素結合は他の構造的特徴と相関しており、二次構造の定義がより非公式なものとなっています。例えば、ヘリックスはラマチャンドランプロットの特定の領域で主鎖二面角をとることがあります。そのため、このような二面角を持つ残基のセグメントは、正しい水素結合の有無に関わらず、しばしばヘリックスと呼ばれます。他にも、曲率やねじれなどの曲線の微分幾何学の概念を適用した、より非公式な定義が数多く提案されています。構造生物学者は、原子分解能で新しい構造を解明する際に、二次構造を目視で割り当て、その割り当てを対応するタンパク質データバンク（PDB）ファイルに記録することがあります。
核酸分子の二次構造とは、1つの分子内または相互作用する分子群内の塩基対形成相互作用を指します。生物学的RNAの二次構造は、多くの場合、ステムとループに明確に分解できます。これらの要素またはそれらの組み合わせは、テトラループ、シュードノット、ステムループなど、さらに分類されることがよくあります。生物学的RNAにとって機能的に重要な二次構造要素は数多くあります。有名な例としては、Rho非依存性ターミネーターステムループやトランスファーRNA（tRNA）クローバーリーフなどがあります。RNA分子の二次構造を決定しようとする研究者の小規模な産業が存在します。アプローチには、実験的手法と計算的手法の両方が含まれます（ RNA構造予測ソフトウェアのリストも参照）。
タンパク質やその他の高分子の三次構造は、原子座標によって定義されるその三次元構造である。[ 6 ]タンパク質や核酸は、分子の機能をもたらす複雑な三次元構造に折り畳まれる。このような構造は多様で複雑であるが、多くの場合、分子の構成要素として機能する、繰り返し出現する認識可能な三次構造モチーフとドメインで構成されている。三次構造は、生体分子の一次構造（アミノ酸またはヌクレオチドの配列）によって大きく決定されると考えられている。
タンパク質の四次構造[ a ]は、多サブユニット複合体における複数のタンパク質分子の数と配置を指します。
核酸の場合、この用語はあまり一般的ではありませんが、DNAのクロマチンにおける高次の組織化[7]（ヒストンとの相互作用を含む）、またはリボソーム[ 8 ] [ 9 ]やスプライソソームにおける個々のRNAユニット間の相互作用を指すことがあります。
ウイルスは一般的に分子機械とみなすことができる。 バクテリオファージT4は特に研究が進んでいるウイルスであり、そのタンパク質の四次構造は比較的よく解明されている。[ 10 ] Floor（1970）[ 11 ]による研究では、特定の形態形成タンパク質によるウイルスの生体内構築中に、ウイルスの適切な組み立てが起こるためには、これらのタンパク質がバランスのとれた比率で産生される必要があることが示された。特定の形態形成タンパク質（例えば、重要な尾部線維タンパク質）の産生が不十分（突然変異による）になると、その特定のタンパク質成分が少なすぎて適切に機能しない、つまり宿主細胞に感染できない子孫ウイルスがほぼすべて産生される可能性がある。 [ 11 ] しかし、別の形態形成成分（例えば、ファージの基底板または頭部）を減少させる2番目の突然変異によって、場合によってはバランスが回復し、産生されたウイルス粒子のより高い割合が機能できるようになる可能性がある。[ 11 ] このように、形態形成に用いられる産物を生成する遺伝子の発現を低下させる変異は、別の形態形成遺伝子の発現を低下させる変異によって部分的に抑制され、結果としてウイルス遺伝子産物のよりバランスの取れた産生につながることがわかった。生体内では、適切な分子形態形成には構成要素のバランスの取れた利用可能性が必要であるという概念は、タンパク質分子機械の組み立てを理解する上で一般的に適用できる可能性がある。
構造プロービングとは、生化学的手法を用いて生体分子の構造を決定するプロセスである。[ 12 ]この分析は、分子構造を推測するために使用できるパターンを定義したり、分子構造と機能の実験的分析を行ったり、さらなる生物学的研究のためのより小さな分子の開発についてさらに理解を深めるために使用できる。[ 13 ]構造プロービング分析は、化学プロービング、ヒドロキシルラジカルプロービング、ヌクレオチドアナログ干渉マッピング（NAIM）、インラインプロービングなど、さまざまな方法で行うことができる。[ 12 ]
タンパク質と核酸の構造は、核磁気共鳴分光法（NMR）、X線結晶構造解析、または単粒子クライオ電子顕微鏡法（cryoEM）のいずれかを使用して決定できます。DNAに関する最初の発表された報告（ 1953年にロザリンド・フランクリンとレイモンド・ゴスリングによる）では、A-DNA X線回折パターン（およびB-DNA）について、子牛の胸腺から分離された配向DNA繊維の構造情報しか提供しないパターソン関数変換に基づく解析が使用されました。[ 14 ] [ 15 ]その後、1953年にウィルキンスらは、水和した細菌配向DNA繊維とマス精子頭部のB-DNA X線回折および散乱パターンについて、ベッセル関数の二乗の観点から別の解析を提案しました。[ 16 ] B-DNA 型は細胞内で見られる条件下で最も一般的ですが、 [ 17 ]明確に定義された構造ではなく、さまざまな生細胞に存在する高い水和レベルで発生する DNA 構造のファミリーまたはあいまいなセットです。[ 18 ]対応する X 線回折および散乱パターンは、かなりの程度の無秩序 (20% 以上) を伴う分子パラ結晶の特徴であり、 [ 19 ] [ 20 ]標準的な分析だけでは構造を扱うことができません。
対照的に、ベッセル関数のフーリエ変換[ 21 ]とDNA分子モデルのみを含む標準的な解析は、A-DNAおよびZ-DNAのX線回折パターンを解析するために依然として日常的に使用されています。[ 22 ]
生体分子構造予測とは、タンパク質のアミノ酸配列からその三次元構造を予測すること、あるいは核酸の塩基配列からその三次元構造を予測することです。言い換えれば、一次構造から二次構造および三次構造を予測することです。構造予測は、合理的設計、タンパク質設計、核酸設計、生体分子工学といった生体分子設計の逆のプロセスです。
タンパク質構造予測は、バイオインフォマティクスと理論化学が追求する最も重要な目標の一つです。タンパク質構造予測は、医学（例えば、創薬）やバイオテクノロジー（例えば、新規酵素の設計）において非常に重要です。2年ごとに、タンパク質構造予測の性能を評価する「タンパク質構造予測の重要評価（CASP）」実験が実施されています。
RNA構造予測問題に向けたバイオインフォマティクス研究も数多く行われてきた。RNAを研究する研究者にとって共通の課題は、核酸配列のみから分子の三次元構造を決定することである。しかし、RNAの場合、最終的な構造の大部分は、分子の二次構造、すなわち分子内塩基対相互作用によって決定される。これは、多様な生物種間で塩基対形成が高度に保存されていることからも明らかである。
小さな核酸分子の二次構造は、水素結合や塩基スタッキングなどの強い局所的相互作用によって大きく決定されます。このような相互作用の自由エネルギーを合計すると、通常は最近接法を使用して、特定の構造の安定性の近似値が得られます。[ 23 ]自由エネルギーが最も低い構造を見つける最も簡単な方法は、考えられるすべての構造を生成してそれらの自由エネルギーを計算することですが、配列の可能な構造の数は分子の長さに比例して指数関数的に増加します。[ 24 ]より長い分子の場合、可能な二次構造の数は膨大です。[ 23 ]
配列共変動法は、関連しているが類似していない配列を持つ複数の相同RNA配列からなるデータセットの存在に依存している。これらの方法は、進化における個々の塩基部位の共変動を分析する。塩基対を形成するヌクレオチドのペアが2つの離れた部位で維持されることは、それらの位置間に構造的に必要な水素結合が存在することを示している。擬似結び目予測の一般的な問題はNP完全であることが示されている。[ 25 ]
生体分子設計は、構造予測の逆のプロセスと考えることができる。構造予測では、既知の配列から構造が決定されるのに対し、タンパク質や核酸の設計では、目的とする構造を形成する配列が生成される。