ポルフィロモナス・ジンジバリス

ポルフィロモナス・ジンジバリス
科学的分類
ドメイン：	細菌
門:	バクテロイデス
クラス：	バクテロイジア
注文：	バクテロイデス
家族：	ポルフィロモナダ科
属:	ポルフィロモナス
種：	P.ジンジバリス
二名法名
ポルフィロモナス・ジンジバリス （コイケンドールら1980）シャーとコリンズ 1988

ポルフィロモナス・ジンジバリスはバクテロイデス門 に属し、非運動性、グラム陰性、桿菌、嫌気性、病原性の細菌である。血液寒天培地上で黒色のコロニーを形成する。

口腔内に存在し、歯周病に関与していると考えられている^[1]ほか、上部消化管、呼吸器、結腸にも存在し、細菌性膣炎の女性から分離されている^[2]。

慢性歯周病で観察されるコラーゲン分解は、部分的にはこの種のコラーゲナーゼ酵素によるものです。試験管内研究では、 P. gingivalis がヒトの歯肉線維芽細胞に侵入し、抗生物質の存在下でも生存できることが示されています。^[3] P. gingivalis は歯肉上皮細胞に大量に侵入し、その場合、細菌と上皮細胞の両方が長期間生存します。P . gingivalis を保有する患者では、高レベルの特異抗体が検出されます。

P. gingivalis感染はアルツハイマー病^[4]や関節リウマチと関連している。P. gingivalisにはシトルリン化に関与するペプチジルアルギニンデイミナーゼという酵素が含まれている。^[5]関節リウマチ患者は歯周病の発症率が高く、^[6]これらの患者では細菌に対する抗体が有意に多く見られる。^[7]

P.gingivalisは、様々なタイプの莢膜抗原性に基づいてK血清型に分類されます。 ^[8]

P. gingivalisのゲノムは2003年に記述され、1,990のオープンリーディングフレーム（タンパク質コード配列）が2,343,479bpでコード化され、平均G+C含有量は48.3%であることが明らかになった。 ^[9]推定463遺伝子が必須である。^[10]

Arg-ジンジパイン（Rgp）とlys-ジンジパイン（Kgp）は、P.gingivalisによって分泌されるエンドペプチダーゼ酵素です。これらのジンジパインは生物に対して多くの機能を果たし、その生存と毒性に寄与しています。^[11]

Arg-ジンジパインはP. gingivalisの生存に必要な栄養素の収集において重要な役割を果たすことがわかっています。Rgpは宿主生物の大きなペプチドを分解し、ヒト血清アルブミンから細菌に豊富な窒素と炭素源を提供します。 ^[12] P. gingivalisは宿主細胞内のトランスフェリンも分解し、生物に複数の細胞機能を実行するために必要な豊富な鉄源を提供します。^[13]

ジンジパインは、宿主の侵入や定着に関連する多くの必要な機能も担っています。Rgp ジンジパインは、長い線毛の前駆体タンパク質を処理するため、接着と侵入に必要です。^[13] RgpA、Kgp、およびヘマグルチニン A (HagA) をコードするP. gingivalis遺伝子は、 T. denticolaとのインキュベーション後に強く発現しました。ヘマグルチニン接着ドメインを含むタンパク質は、P. gingivalisと他の細菌種との接着能力を高める働きをします。^[14]これらは、発達段階と成熟段階におけるバイオフィルムの完全性の調整にも関連しています。^{[15] Lys- ジンジパイン (Kgp) は、固定化されたマトリックスタンパク質}フィブリノーゲンとフィブロネクチンに結合し、宿主の定着に役割を果たしている可能性があります。^[16]

ジンジパインは、宿主免疫応答の複数のシグナルを分解する能力も有する。ジンジパインは、サブクラス1および3のIgG抗体^[17] 、ならびにP.ジンジバリス濃度の高い領域におけるIL-1β、IL-2、IL-6、TNF-α、IL-8などの炎症性サイトカインを切断する能力を有し、 ^{[18]宿主免疫応答機能を障害する。Rgpは}T細胞におけるIL-2の蓄積を阻害することができ、T細胞のコミュニケーションと増殖を調節することにより、宿主の適応免疫応答を回避することを可能にする。^[19]

ジンジパインは、マトリックスメタロプロテイン、コラーゲン、フィブロネクチンの分解に起因する歯周炎の組織損傷症状の重要な要因です。^{[13]これらの基質の分解は、宿主細胞と}細胞外マトリックスとの相互作用を妨げ、その結果、創傷治癒を妨げ、歯周組織の破壊を引き起こします。^{[13] Rgpは、} p38αMAPK伝達経路を介して宿主の炎症反応を誘発する役割を担っています。この反応は、歯周炎の炎症性性質に寄与し、組織と骨の破壊に関与している可能性があります。^[12]

ジンジパインはアルツハイマー病（AD）と関連している。ジンジパインは、AD脳病変を示す患者のTMAから発見された。RgpBとKgpは両方ともAD患者の海馬と大脳皮質から発見され、 AD病変のマーカーであるタウ負荷と、AD脳のタウタングルとアミロイドβプラークに蓄積するユビキチンと関連していることが判明した。P . gingivalis 16S rRNAもAD脳の大脳皮質と脳脊髄液で発見された。ジンジパイン阻害剤による前処理は、マウスモデルにおけるジンジパイン投与によるニューロン細胞の分解を防いだ。^[4]

マウス膿瘍モデルにおいて、P. gingivalisの莢膜株は莢膜のない株よりもはるかに毒性が強い。 ^[20]莢膜は莢膜多糖類であり、存在するとサイトカイン産生、特に炎症性サイトカインIL-1β、IL-6、IL-8、およびTNF-αをダウンレギュレートし、宿主回避反応を示す。^{[18] [20]}しかし、他の研究では、莢膜多糖類が莢膜多糖類にさらされたマウス腹腔マクロファージにおいて好中球遊走やMCP-1、KC、MIP-2、およびRANTESなどの細胞遊走ケモカインの用量および時間依存的発現などの宿主免疫反応を誘発することがわかっている。これらの状態は、歯周炎で観察される炎症性病変に寄与する可能性が高い。^[21]

P. gingivalisの莢膜多糖体から作られたワクチンは、マウスモデルにおいて口腔骨の喪失を明らかに阻害する。これらのワクチンは、 P. gingivalis菌体全体を認識するIgMおよびIgG反応の増加など、強力な免疫反応を引き起こすことができた。^[22]

線毛は細胞接着に関与する付属器官であり、毒性に大きく寄与し、多くのグラム陰性細菌と一部のグラム陽性細菌に見られる。^[要出典]

P. gingivalis の毒性は、接着、侵入、定着の重要な要因として特徴付けられている線毛と深く関連している。線毛は、膜小胞の宿主細胞への侵入にも関与している。^{[13]線毛は、細胞内の α5β1}インテグリンに結合し、接着を媒介し、宿主細胞の恒常性制御を損なうことがわかった。 ^{[23]線毛は、} CD14 / TLR2 / PI3Kシグナル伝達複合体を使用して単球による取り込みのための β2 インテグリン接着活性の調節にも関連していることがわかった。これは、 P. gingivalisによる細胞内回避戦術に寄与している可能性がある。^[24] P. gingivalisには、長い線毛、短い線毛、および補助成分があり、それぞれが異なる機能を持っている。^[15]

長線毛（FimA）は、主要線毛とも呼ばれ、長くて周毛状の糸状成分である。^{[25]長線毛は、} P.gingivalisの毒性に寄与する宿主細胞への侵入と定着を媒介する接着因子として作用し、バイオフィルムの初期付着と組織化に役割を果たしている。^[15]

短線毛（Mfa1）はマイナー線毛とも呼ばれ、長線毛とは異なる役割を持ち、細胞間の自動凝集や微小コロニー形成のためのリクルートメントに必須であることが特徴である。^{[25]短線毛は他の歯の共生菌との細胞間接着に関与している。SspB連鎖球菌表面ポリペプチドとの相互作用により、} Streptococcus gordoniiと共接着しバイオフィルムを形成することがわかった。^{[26]この相互作用は}P. gingivalisによる象牙質管への侵入に必須である可能性がある。^[27]

Fim C、D、Eの補助成分は主要なFimAタンパク質と関連しており、マトリックスタンパク質との結合やCXCケモカイン受容体4との相互作用に役割を果たしている。機能喪失実験により、 Fim C、D、またはEを欠損したP.gingivalis変異体は毒性が大幅に弱まることが確認されている。^[28]

P. gingivalisは、その毒性に影響を与える宿主免疫反応を回避する多くの方法を持っています。これは、ジンジパインプロテアーゼ、莢膜多糖類、宿主細胞の増殖の誘導、好中球動員に関与するケモカインの切断を組み合わせて利用することで行われます。^{[17] [29]}

毒性の強いP. gingivalisは、宿主細胞から分泌されるサイトカインやケモカインをタンパク質分解することで、白血球動員をさらに調節する。このタンパク質分解は、arg-gingipainとlys-gingipainによって行われる。マウスモデルを用いた研究では、 P. gingivalisは特にIL-8誘導をダウンレギュレーションし、好中球動員を遅らせることがわかった。好中球動員を阻害すると、感染部位からの細菌の排除が阻害され、コロニー形成が可能になる可能性がある。^[29] P. gingivalisは、ジンジパインK（Kgp）を使用してIgG1と3を切断することで、顆粒球からのオプソニン貪食作用を回避することができる。これにより、シグナル伝達が阻害され、免疫応答がさらに調節される。^[17]他の研究では、P.gingivalisはC5αRとC3αRを介して補体経路を破壊し、白血球の殺傷能力を調節し、制御不能な細菌増殖を可能にすることが明らかになっています。 ^{[29] [30] [31]} P.gingivalisは、 CXCR4に線毛結合し、 PKAシグナル伝達を誘導し、 TLR-2を介した免疫応答を阻害することで、ヒト単球とマウスマクロファージにおける炎症誘発性および抗菌性反応を阻害することもわかっています。^[32]

宿主細胞内に入ると、P.gingivalisはミトコンドリアのアポトーシス経路を制御するJAK/Stat経路を調節することでアポトーシスを阻害することができます。 ^{[33] [15]}増殖性表現型は、栄養素を供給し、宿主細胞のシグナル伝達を阻害し、上皮細胞層の完全性を損なうことで侵入と定着を可能にするため、細菌にとって有益である可能性があります。^[15]

P. gingivalis は、成人の慢性歯周炎の発症に重要な役割を果たしている。^[34]口腔内には少量しか存在しないが、口腔内の微生物シフトを引き起こし、共生微生物群集の制御不能な増殖を可能にする。これにより、宿主組織の恒常性と適応免疫応答が破壊され、歯周炎が発生する。^[35]レーザーキャプチャーマイクロダイセクションと qRT-PCR を使用してヒト生検でP. gingivalis を検出したところ、 P. gingivalisと CD4+ T 細胞の共局在が観察された。^{[36]しかし、} P. gingivalisによる T 細胞の感染メカニズムは不明のままである。^[要出典]

P. gingivalis は、生体内および試験管内実験の両方で他の常在細菌の毒性を増強することと関連していることがわかっている。P . gingivalis の外膜小胞はTannerella forsythiaの上皮細胞への侵入に必要であることがわかった。^[37] P. gingivalis の短い線毛はStreptococcus gordoniiとの共培養バイオフィルム形成に必要であることがわかった。^{[26]マウスモデルにおける隣接面および水平方向の歯槽骨の喪失は、} P. gingivalisとTreponema denticolaの同時感染で見られる。^{[38]歯周炎における}P. gingivalisの役割は、特定の病原体を含まない歯周感染症のマウスモデルを使用して研究されている。これらのモデルでは、P. gingivalis の接種により著しい骨喪失が引き起こされ、これがこの疾患の重要な特徴である。対照的に、 P.gingivalis単独感染を接種した無菌マウスでは骨量減少は起こらず、P.gingivalis単独では歯周炎を誘発できないことを示している。^[29]

P. gingivalis は、人間の口腔内の典型的な微生物生態系の一部ですが、十分な機会があれば病原性になることもあります。その場合、結果として生じる感染症は歯肉炎または歯周炎として知られています。

歯周病は、主にP. gingivalisによって引き起こされる歯肉組織の感染症であり、アルツハイマー病、アテローム性動脈硬化症、その他の心血管疾患などの全身疾患と関連していると考えられています。これらの疾患プロセスが関連するメカニズムに関する科学的コンセンサスは存在しませんが、歯周病とアテローム性動脈硬化症を含む心血管疾患との関連を示す証拠は、ヒト集団の統計研究^[39]とマウスモデルを使用した生体内研究の両方で見つかっています。 ^[40]

歯周炎は、炎症経路により心血管疾患に関連していると考えられており、この 2 つの病状に共通しています。歯周炎の炎症経路は、感染が拡大するにつれて、P. gingivalisなどの細菌が好中球とナチュラルキラー免疫細胞の標的となるというものです。これらの細胞が細菌を貪食すると同時に、その領域のサイトカイン分子が炎症誘発環境を引き起こします。この炎症誘発環境は、腫瘍壊死因子アルファ、インターロイキン(インターロイキン 1、インターロイキン 4、インターロイキン 10 )、インターフェロン、および形質転換成長因子ベータなどの細胞間シグナル伝達分子も豊富です。これらの分子はより多くの酵素と転写因子を動員し、それが今度はより多くの免疫細胞を動員して、免疫反応を引き起こす正のフィードバック ループを形成し、その結果、炎症が慢性かつ全身的になります。歯肉組織の慢性炎症は、この組織だけでなく骨組織の喪失にもつながる可能性があります。炎症は、骨組織の溶解を促進する細胞間シグナル伝達分子であるRANKLの産生をアップレギュレーションし、骨組織の徐々に失われる原因となる。P . gingivalis感染も酸化ストレスにつながると考えられている。慢性全身性炎症と酸化ストレスはどちらも心血管疾患の発症に関連する要因であり、歯周病が心血管疾患と因果関係がある場合、心血管疾患の病状を加速させるメカニズムとして提案されている。^[41]

侵襲性P. gingivalisは、脳卒中、冠動脈疾患、心房細動、心不全など、さまざまな心血管疾患に関連していますが、直接的な因果関係を示す最も優れた証拠は、侵襲性P. gingivalis （歯周病）とアテローム性動脈硬化症です。生体内および生体外の動物モデルでは、P. gingivalisの線毛が、口腔内の病変などを通じて細菌が血流に入ると、宿主細胞への侵入とアテローム血栓性病変の形成を促進することがわかっています。P . gingivalisは、マウスのアテローム性動脈硬化症の病変経路を加速することが示されており、ヒトのアテローム性動脈硬化性プラーク病変にも見られます。^[42]

• 細菌性膣炎の微生物叢のリスト

• BacDive における Porphyromonas gingivalis の標準株 – 細菌多様性メタデータ