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ヌクレオチド結合オリゴマー化ドメイン様受容体、またはNOD様受容体（NLR）（ヌクレオチド結合ロイシンリッチリピート受容体とも呼ばれる）[ 1 ]は、食作用または孔を介して細胞内に入る病原体関連分子パターン（PAMP）および細胞ストレスに関連する損傷関連分子パターン（DAMP）の細胞内センサーである。これらはパターン認識受容体（PRR）の一種であり[ 2 ]、自然免疫応答の調節において重要な役割を果たす。NLRはトール様受容体（TLR）と協調して炎症反応およびアポトーシス反応を調節することができる。
NLRは主にグラム陽性菌を認識するのに対し、TLRは主にグラム陰性菌を認識する。これらはリンパ球、マクロファージ、樹状細胞、および上皮などの非免疫細胞にも存在する。[ 3 ] NLRは進化を通じて高度に保存されている。その相同体は多くの異なる動物種（ APAF1）[ 4 ] [ 5 ]および植物界（病害抵抗性Rタンパク質） [ 5 ]でも発見されている。
NLRは3つのドメインから構成され、中央のNACHT（NODまたはNBD - ヌクレオチド結合ドメイン）ドメインはすべてのNLRに共通であり、ほとんどのNLRはC末端ロイシンリッチリピート（LRR）と可変のN末端相互作用ドメインも有している。NACHTドメインはATP依存性自己オリゴマー化を媒介し、LRRはリガンドの存在を感知する。N末端ドメインは同種タンパク質間相互作用に関与し、カスパーゼリクルートメントドメイン（CARD）、ピリンドメイン（PYD）、酸性転写活性化ドメイン、またはバキュロウイルス阻害リピート （BIR）から構成される。[ 3 ] [ 6 ]
NLRファミリーは、CATERPILLER、NOD、NALP、PAN、NACHT、PYPAFなどの名称で呼ばれていました。命名法は2008年にHUGO遺伝子命名委員会によって統一されました。このファミリーは、その特徴を説明するためにNLRと名付けられました。NLRとは、ヌクレオチド結合ドメインとロイシンリッチリピートを含む遺伝子ファミリーを意味します。[ 7 ]
このシステムは、NLRタンパク質をN末端ドメインの種類に基づいて4つのサブファミリーに分類します。
また、N末端ドメインと有意な相同性を持たないサブファミリーNLRXも存在する。このサブファミリーのメンバーはNLRX1である。[ 8 ]
一方、NLRは系統発生上の関係性に基づいて3つのサブファミリーに分類できる。
NODサブファミリーは、CARDドメインを持つNOD1、NOD2、NOD3、NOD4、酸性転写活性化ドメインを含むCIITA、およびN末端ドメインを持たないNOD5から構成される。[ 9 ] [ 10 ]
よく知られている受容体はNOD1とNOD2である。これらのリガンドの認識により、NACHTドメインのオリゴマー化とCARD含有セリン/スレオニンキナーゼRIP2とのCARD-CARD相互作用が誘導され、RIP2が活性化される。[ 11 ] RIP2はキナーゼTAK1のリクルートを媒介し、TAK1はIκBキナーゼをリン酸化して活性化する。IκBキナーゼの活性化により阻害因子IκBがリン酸化され、 NF-κBが放出されて核内へ移行する。NF-κBは炎症性サイトカインの発現を活性化する。[ 12 ] NOD2の変異はクローン病[ 13 ]またはブラウ症候群[ 14 ] と関連している。
NOD1とNOD2は、N-アセチルグルコサミンとN-アセチルムラミン酸からなる細菌細胞のペプチドグリカンモチーフを認識します。これらの糖鎖は、NODによって感知されるペプチド鎖によって架橋されています。NOD1は、主にグラム陰性細菌（例えば、ヘリコバクター・ピロリ、緑膿菌）に存在するメソ-ジアミノピメリン酸（meso-DAP）と呼ばれる分子を認識します。NOD2タンパク質は、肺炎連鎖球菌や結核菌などの細菌に特徴的な細胞内ムラミルジペプチド（MDP）を感知することができます。[ 3 ] [ 10 ]
NLRPサブファミリーには、PYDドメインの存在を特徴とするNLRP1-NLRP14が含まれます。IPAFサブファミリーには、CARDドメインを持つIPAFとBIRドメインを持つNAIPの2つのメンバーがあります。[ 9 ] [ 10 ]
NLRPとIPAFサブファミリーはインフラマソームの形成に関与している。最もよく特徴づけられているインフラマソームはNLRP3であり、 PAMPまたはDAMPによる活性化によりオリゴマー化が起こる。[ 9 ] NLRのピリンドメインは、PYD-PYD相互作用を介してアダプタータンパク質ASC（PYCARD）に結合する。ASCはPYDおよびCARDドメインを含み、 CARDドメインを介してNLRをカスパーゼ1の不活性型に連結する。 [ 15 ] これらのタンパク質間相互作用はすべて、インフラマソームと呼ばれる複合体を形成する。プロカスパーゼ-1の凝集により自己切断が起こり、活性酵素が形成される。カスパーゼ-1は、炎症性サイトカインIL-1βおよびIL-18のタンパク質分解処理に重要である。[ 9 ] [ 10 ] NLRP3 変異は、自己炎症性疾患である家族性寒冷自己炎症症候群またはマックル・ウェルズ症候群 の原因である。[ 16 ] [ 17 ]
よく特徴づけられているインフラマソームは、NLRP1、NLRP3、IPAF の 3 つです。NLRP3インフラマソームの形成は、微生物毒素 (例えば黄色ブドウ球菌のアルファ毒素) や病原体全体 (例えばカンジダ・アルビカンス、サッカロミセス・セレビシエ、センダイウイルス、インフルエンザ) などのPAMPによって活性化されます。NLRP3 は、細胞内のストレスを示すDAMPも認識します。危険分子は、細胞外 ATP、細胞外グルコース、尿酸ナトリウム (MSU) 結晶、ピロリン酸カルシウム二水和物 (CPPD)、ミョウバン、コレステロール、または環境刺激物 (シリカ、アスベスト、紫外線照射、皮膚刺激物) などです。これらの分子の存在は、 ROSの産生と K+ の流出を引き起こします。NLRP1 は、炭疽菌の致死毒素とムラミルジペプチドを認識します。 IPAFはサルモネラ菌、緑膿菌、リステリア菌のフラジェリンを感知する。[ 3 ] [ 9 ] [ 10 ]