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| ＮＬＲＰ１ | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| エイリアス | NLRP1、CARD7、CIDED、CLR17.1、DEFCAP、DEFCAP-L/S、NAC、NALP1、PP1044、SLEV1、VAMAS1、NLR ファミリー、ピリンドメイン含有 1、NLR ファミリーピリンドメイン含有 1、MSPC、AIADK、JRRP | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム：606636; MGI : 3582959;ホモロジーン: 19080;ジーンカード：NLRP1; OMA :NLRP1 - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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NLRP1は、ヒトにおいてNACHT、LRR、FIIND、CARDドメインおよびPYDドメイン含有タンパク質1をコードしている。 [5] [6] [7] NLRP1は、インフラマソームを形成することが示された最初のタンパク質であった。[8] NLRP1は、主に上皮細胞または造血細胞のさまざまな細胞型によって発現されている。その発現は、小腸、胃、気道上皮の内壁を含む腺上皮構造内や、無毛または無毛皮膚でも見られる。[9] NLRP1多型は、CDにおける皮膚腸管外症状と関連している。[9]その最も高い発現は、ヒトの皮膚、乾癬および白斑で検出された。 NLRP1の多型はエリテマトーデスと1型糖尿病で発見された。[10]マウスNLRP1の変異体は炭疽菌致死因子のプロテアーゼによるN末端切断で活性化されることが判明した。[8]
関数
この遺伝子は、アポトーシスタンパク質のCed-4ファミリーのメンバーをコードしています。Cedファミリーのメンバーはカスパーゼリクルートメントドメイン（CARD）を含み、プログラム細胞死の重要なメディエーターとして知られています。コードされているタンパク質には、タンパク質間相互作用に関与している可能性のある、明確なN末端ピリン様モチーフが含まれています。NLRP1タンパク質はカスパーゼ2と強く相互作用し、カスパーゼ9とは弱く相互作用します。この遺伝子の過剰発現は、細胞内でピロプトーシスを誘導することが実証されています。この遺伝子には、異なるアイソフォームをコードする複数の選択的スプライシング転写バリアントが見つかっていますが、一部のバリアントの生物学的妥当性は決定されていません。[7]
活性化のメカニズム
NLRP1 は抗菌または抗ウイルス免疫応答を活性化します。抗菌免疫応答はMAP キナーゼ応答の喪失を補います。ヒトは NLRP1 を産生しますが、ヒト NLRP1 は致死因子によって活性化されません。[8] NLRP1 はタンパク質分解切断によって活性化され、その結果、自己阻害性 PYD が除去され、活性型のカスパーゼ 1 におけるプロカスパーゼ 1 のリクルートメントと活性化を担う CARD ドメインが放出されます。[8]ヒト NLRP1 の活性化は、エンテロウイルス 3C プロテアーゼを含むいくつかの手段によって誘発されます。[11]免疫におけるその機能は解明され始めたばかりです。[8]
インタラクション
NLRP1はカスパーゼ9 [12] [13]およびAPAF1と相互作用することが示されている。[12] NLRP1はFIINDドメインを介して、NLRP1の活性化を防ぐために必要なDPP9およびDPP8と直接相互作用する。 [14]
ヒトおよびマウスにおけるDPP9の喪失はNLRP1の活性化をもたらす。[15]
ヒトにおけるNLRP1の変異体
ブルーノ・リバーサードらが発表したように、NLRP1生殖細胞系列変異によって引き起こされるいくつかのメンデル遺伝病が報告されている。[16]これらには、多発性自己治癒性掌蹠癌、家族性ニカム病、関節炎および角化異常を伴う自己炎症などがある。NLRP1の変異は、優性か劣性かにかかわらず、 IL1BおよびIL18の放出を伴うインフラマソームシグナル伝達を誘発する機能獲得型対立遺伝子である傾向がある。
マウスにおけるNLRP1の変異体
マウスにはNlrp1遺伝子の3つのパラログ（Nlrp1a、b、c）があり、 Nlrp1cは擬似遺伝子です。[17]マウスNLRP1Bは受容体-リガンド型のメカニズムでは活性化されません。BALB/cおよび129という特定の近交系マウス株のNLRP1B変異体は、致死因子（LF）プロテアーゼによって活性化される可能性があります。致死因子プロテアーゼは、炭疽菌によって産生され、分泌されます。[18] LFは防御抗原（PA）とともに、二分毒素である致死毒素を形成します。PAの役割は、LFを宿主細胞の細胞質に送達する転座チャネルを形成することです。ここで、LFはMAPキナーゼを切断して不活性化することで免疫応答に役割を果たします。[19] [20] LFはNLRP1BのN末端近位を直接切断し、NLRP1Bインフラマソームの形成とCASP1の活性化に必要かつ十分である。 [21] NLRP1B依存性インフラマソーム応答の活性化は、IL-1βや好中球のようなメカニズムで宿主防御に現れる。[22] [23] NLRP1Bは細菌プロテアーゼのセンサーとして機能することができ、免疫応答は病原性因子によって特異的に活性化される。[24] [25]
もう一つの既知の機能的マウスNLRP1パラログであるNLRP1Aを活性化する刺激は明らかではない。この研究では、インフラマソーム反応を活性化するNLRP1Aのミスセンス機能獲得変異（Q593P）を持つマウスが特定された。野生型NLRP1Aの活性化のメカニズムは不明である。[26]
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