ピリンドメイン

PAAD/DAPIN/ピリンドメイン
識別子
シンボル	パアドダピン
パム	PF02758
ファム一族	CL0041
インタープロ	著作権
プロサイト	PS50824
SCOP2	1pn5 / スコープ / SUPFAM
医療機器	cd08305
利用可能なタンパク質構造: パム   構造 / ECOD   ＰＤＢ RCSB PDB; PDBe; PDBj PDBサム 構造の概要 ＰＤＢ 1pn5 ​, 1ucp ​, 2hm2

ピリンドメイン（PYD、PAAD/DAPINとも呼ばれる）は、タンパク質ドメインであり、デスフォールドとして知られるタンパク質モチーフのサブクラスであり、デスドメインスーパーファミリー（DDF）の4番目で最近発見されたメンバーです。これはもともと、MEFVによってコードされるピリンタンパク質、またはマレノストリンで発見されました。MEFV遺伝子の変異は、家族性地中海熱として知られる疾患の原因です。^[4]このドメインは、23のヒトタンパク質と少なくとも31のマウス遺伝子でコードされています。^[5]

ピリンドメインを含むタンパク質は、ピロプトーシスやアポトーシスなどのプログラム細胞死のプロセスに頻繁に関与しています。^{[6] [7]} ピリンドメインを持つタンパク質は、他のタンパク質のピリンドメインと相互作用してインフラマソームと呼ばれる多タンパク質複合体を形成し、下流の免疫応答を引き起こします。^[5]

ピリンドメインは、タンパク質のN末端にのみ存在する約90アミノ酸のモチーフです。コアは、α1→2結合を持つ5つまたは6つのαヘリックスに囲まれた高度に保存された疎水性残基で構成されています。疎水性コアは、点状またはスペックルフィラメント状の形成への自己オリゴマー化を可能にします。 ^[5]ドメインの表面にある極性残基は、特徴的なホモタイプのPYD-PYD相互作用の形成を可能にします。酸性残基は通常、α2およびα3ヘリックスに位置し、塩基性残基はα1およびα4ヘリックスに位置します。DDFの他のメンバーと比較して、それらは明確に細長いα2-α3ループを含みます。このループ、特にα3は、異なるタンパク質のPYD間で非常に可変性があり、同じタイプの他のPYDとの結合特異性を可能にします。 ^[5]

PYDを含むタンパク質は、損傷関連分子パターン（DAMP）と病原体関連分子パターン（PAMP）を感知する細胞質パターン認識受容体（PRR）として機能します。 ^[5]受容体とアダプタータンパク質のPYD間の同型相互作用は、下流のインフラマソーム形成を引き起こします。^[4]

まず、受容体タンパク質（NLRやALRなど）が、推定DAMPまたはPAMPリガンドによって活性化されます。これらの受容体は構造変化を起こし、PYDを露出させます。^{[8]一般的に、PYDと}カスパーゼリクルートメントドメイン（CARD）の両方を含むアダプタータンパク質（ASC）がリクルートされ、受容体のドメインとPYD-PYD静電相互作用を形成します。より多くのASC-PYDが自発的に自己オリゴマー化し、インフラマソームと呼ばれる多タンパク質複合体を形成します。プロカスパーゼ-1とカスパーゼ-8は、誘導近接メカニズムによって活性化されます。カスパーゼ活性は、複数の下流経路を制御して、ピロプトーシスと炎症性サイトカインの分泌を引き起こします。 ^{[4] [8]}

PYDを含むタンパク質の種類には、アダプター、CARDを含むアポトーシス関連スペック様タンパク質（ASC）、ピリンまたはピリンのみのタンパク質（POP）などの調節タンパク質、ピリンドメインを含むNOD様受容体（NRLP）やAIM2様受容体（ALR）などの受容体が含まれます。^{[5] [8]}

ASC はアダプタータンパク質であり、アポトーシス、プロカスパーゼ 1 のリクルートと活性化、および NF-κB 転写因子の活性化の一部です。ASC には、N 末端の PYD と C 末端の CARD の 2 つのドメインのみが含まれています。ASC 間の PYD 相互作用によりオリゴマー化が起こり、顕微鏡で見える斑点または「スペック」が形成されます。^{[7] [9]} CARD はプロカスパーゼ 1 をリクルートし、近接誘導性自己切断を受けて活性カスパーゼ 1 を形成し、これが次にIL-1βとIL-18の成熟を引き起こします。^[10]

NOD様受容体は、リガンドによって構造変化が誘発されるまで不活性な状態で存在する。NLRP1やNLRP2などの一部のNLRは、受容体がPAMPに結合して活性化、オリゴマー化、およびPYD-PYD ASCリクルートメントを引き起こすという単純なメカニズムを持っている。^{[7] [8]}対照的に、NLRP3（別名クライオピリン）は、ピリンドメインを持つ最もよく研​​究されているNLRであり、いくつかの多様なアゴニストがある。その活性化の提案された方法は、直接的なリガンド-受容体相互作用ではなく、中間エフェクターを伴うより微妙なものである。組織損傷によるATPの流出によるCa ²⁺の増加、細胞ストレスによるミトコンドリアの活性酸素種の生成、および過剰なH ^+の放出を引き起こすリソソーム破裂はすべて、通常NLRP3を不活性化するさまざまな補因子を阻害することが提案されている。^[8]

メラノーマ2様（AIM2様）受容体には欠けており、外来二本鎖DNAの認識として機能します。ピリンドメインを持つ2つのALR、AIM2とIFI16はインフラマソームを組み立てます。AIM2は細胞質にあり、IFI16は核と細胞質の間を移動して核病原体センサーとして機能します。^[11]細胞質のPAMPとDAMPの認識に機能するNLRPとは異なり、ALRは主に核内でDNA階段に沿ってオリゴマー化します。^[8]

ピリンのみのタンパク質は、1つ以上の他のドメインを持つPYDを含む他のPYD含有タンパク質とは異なります。さまざまなPOPは、それらが制御する特定のPYDと静電的および構造的に類似しています。^[5]ほとんどは、それらが阻害するピリン含有タンパク質と同じ遺伝子の近くにコードされています。POP1とPOP2は、エクソン重複によって発生したと仮定されています。^[7]ほとんどのインフラマソームはPYD-PYD相互作用による凝集によって形成されるため、POPは代わりにPYDに結合して重合を防ぎ、炎症反応を制御および/または解決します。^[5]

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