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| 名前 | |
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| その他の名前 (3α,4β,7α)-12,13-エポキシ-3,4,7,15-テトラヒドロキシ-トリコテク-9-エン-8-オン[ 1 ] | |
| 識別子 | |
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3Dモデル（JSmol） |
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| チェビ |
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| ケムスパイダー |
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| ECHAインフォカード | 100.150.573 |
| ケッグ |
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PubChem CID |
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| ユニ |
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CompToxダッシュボード（EPA） |
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| 不動産 | |
| C 15 H 20 O 7 | |
| モル質量 | 312.318 g·mol −1 |
| 外観 | 固体 |
| 密度 | 1.6±0.1 g/ cm³ |
| 融点 | 222～223 ℃（432～433 °F、495～496K ） |
| 沸点 | 585.1±50℃ |
| 25℃で3.54×10⁵ mg/L | |
| 溶解度 | 極性有機溶媒に可溶 |
| 酸性度（pKa ） | 11.78 |
| 危険 | |
| GHSラベル表示： [ 2 ] [ 3 ] | |
   | |
| 危険 | |
| H225、H300、H302、H310、H312、H319、H330、H332 | |
| P210、P241、P260、P262、P264、P270、P271、P280、P284、P301+P310、P302+P350、P304+P340、P310、P320、P321、P330、P361、P363、P403+P233、P405、P501 | |
| NFPA 704（防火 ダイヤモンド） | |
| 引火点 | 5 °C (41 °F; 278 K) [ 3 ] |
| 525 °C (977 °F; 798 K) [ 3 ] | |
許容濃度（TLV） | 20 ppm (34 mg/m 3 ) 皮膚[ 3 ] |
| 致死量または致死濃度（LD、LC）： | |
LD50 （50%用量中央値） | 19.5 mg/kg（ラット、経口投与）、38.9 mg/kg（マウス、経口投与） |
| NIOSH（米国健康曝露限界値）： | |
PEL（許容範囲） | 40 ppm (70 mg/m 3 ) [ 3 ] |
REL（推奨） | 20 ppm (34 mg/m 3 ) [ 3 ] |
インフォボックス参照 | |
ニバレノール（NIV）はトリコテセン系のマイコトキシンです。自然界では主にフザリウム属の真菌に見られます。フザリウム属は北半球の温帯地域で最も蔓延しているマイコトキシン産生菌であり、そのため食用作物生産産業にとって大きなリスクとなっています。[ 4 ]
これらの菌類は、様々な農産物（穀物）やその加工品（麦芽、ビール、パン）に豊富に存在します。「フザリウム属菌は作物に侵入して増殖し、湿潤で低温の条件下でニバレノールを生成する可能性があります。」[ 4 ]
豚では、ニバレノール曝露後に観察される症状は「摂食拒否、嘔吐、胃腸および皮膚の刺激または壊死、免疫機能障害」[ 5 ] 、ならびに血液毒性による白血球数の減少[ 5 ]である。
1946年から1963年にかけて、日本、韓国、インドで、フザリウム菌に感染した穀物（スクラブ穀物病）の摂取による中毒症例が複数報告された。致死例は報告されておらず、吐き気、嘔吐、下痢、腹痛などの軽度の症状のみであった。これらの症例では、フザリウム・グラミナエルム菌が分離されており、ニバレノールまたはデオキシニバレノールによる汚染が示唆されている。
同時期に、インドと中国でそれぞれ100人以上の感染者が出る集団発生が2件報告された。これらの集団発生も致死性はなかった。
1987年にインドで発生した、記録に残る急性のアウトブレイクでは、約5万人が影響を受けた。パン 製造に使用された雨害を受けた小麦から、ニバレノール（ 24サンプル中2サンプルで0.03～0.1 mg/kg）、デオキシニバレノール（ 24サンプル中11サンプルで0.34～8.4 mg/kg）、アセチルデオキシニバレノール（24サンプル中4サンプルで0.6～2.4 mg/kg）などのフザリウム毒素が検出された。今回も致死例はなく、報告された症状は腹痛、下痢、血便、嘔吐であった。これらの症例は、ニバレノールの主な新たな危険性は フザリウム菌に感染した穀物から生じ、主に管理されていない小麦やその他の穀物の消化経路を介して、さらに加工されるか、別の経路を介して食物連鎖に入ることを示している。[ 6 ]
ニバレノール、デオキシニバレノール、T-2毒素は、ラオス、カンボジア、アフガニスタンで生物兵器として使用されてきた。ソ連は、これらのマイコトキシンを提供し、アフガニスタンで自ら使用したとされている。これら3つの化合物は、被害を受けた地域の植生から検出され、T-2毒素は被害者の尿や血液サンプルからも検出された。[ 7 ]
戦争におけるトリコテセンの使用で最もよく記録されているのは、目撃者の証言によれば「黄色い雨」が使用された東南アジア、ラオス、アフガニスタンでの一連の攻撃である「黄色い雨」論争である。毒素は黄色の粉塵または液滴の雲として散布された。1984年にChemical Engineering Newsに掲載されたLR Emberの記事は、東南アジアにおける生物兵器としてのトリコテセンマイコトキシンの使用を非常に詳細に記述しており[ 8 ]、生存者、目撃者、捕虜、ソ連の情報提供者の報告に加え、ソ連の技術者と研究所の存在に関する情報も網羅している。これにより、これらの毒素が東南アジアとアフガニスタンで使用されたという結論に至った。しかし、ロシア政府はこれらの証拠について声明を出すことを拒否している。さらに、攻撃現場で採取されたサンプルにはこれらの毒素が含まれているが、攻撃を受けていない場所では毒素の兆候が見られないことが示されている。
目撃者の証言がすべて信頼できる証拠源であるかどうかは依然として疑問が残るものの、記録された症状はトリコテセン中毒に典型的なものである。
トリコテセンが兵器化された方法はいくつかあり、航空機、ミサイル、携帯機器、または砲兵からのエアロゾル、煙、液滴、または粉塵として散布された。[ 9 ]
2000年、食品科学委員会（SCF）はニバレノールに関する科学的見解を発表した。一般毒性、血液毒性、免疫毒性の評価に基づき、1日あたりの暫定許容摂取量（t-TDI）は0～0.7μg/kg体重/日と定められた。このt - TDIは2002年にSCFによって再確認された。
2010年、日本の食品安全委員会（FSCJ）は、1日あたりの総摂取許容量（t-TDI）を0.4μg/kg体重と定めた。
2001年から2011年の間に、欧州食品安全機関（EFSA）は、評価のために18のヨーロッパ諸国で発生した15,774件のニバレノール発生事例のデータを収集しました。これにより、1日あたり1.2μg/kg体重のTDIが設定されました 。この研究では、ニバレノールは遺伝毒性はないものの、血液毒性および免疫毒性があることがわかりました。[ 4 ]
ニバレノールはマイコトキシンファミリーの一員であり、この毒素ファミリーのすべてのメンバーが持つ共通の構造を有しています。この構造は、シクロヘキセン環とテトラヒドロピラン環がC6とC11で結合した基本構造です。さらに、テトラヒドロピラン環のC2とC5にはエチル基が結合し、シクロヘキセン環のC8にはケト基が結合しています。反応性の大部分を担うエポキシド基は、テトラヒドロピラン環のC12とC13に結合しています。C3、C4、C7、C15位の残りの基のみが、マイコトキシンによって異なります。ニバレノールの場合、残りの4つの基はそれぞれ置換ヒドロキシル基であり、親水性化合物またはサブグループの存在下で、それぞれの極性特性により反応性を高めます。酸性媒体では、ケト基はプロトンと反応して極性と反応性を高めることができます。しかし、全体として、エポキシド基が分子の反応性にとって極めて重要です。[ 10 ]
ニバレノール、デオキシニバレノール、T2毒素は、真菌（例：フザリウム）に自然に存在する構造的に類似した合成マイコトキシンである。[ 10 ]
ニバレノールの合成は16段階のプロセスです。トリコジエンシンターゼTRI1、TRI13、TRI7が触媒する反応の順序によって、ステップ11からステップ14までが異なる場合があります。ニバレノールの合成には、ファルネシルピロリン酸が出発物質として使用されます。ファルネシルピロリン酸のトリコジエンへの環化反応は、テルペンシクラーゼであるトリコジエンシンターゼ（Tri5）によって触媒されます。この反応に続いて、シトクロムP450モノオキシゲナーゼ（TRI4によってコードされる）によって触媒されるいくつかの酸化反応が起こります。これにより、炭素原子C2、C3、C11にヒドロキシル基が置換され、C12とC13に酸素が1つ付加されてエポキシド基の形成が促進されます。これにより、中間体イソトリコトリオールが生成されます。
さらに、イソトリコトリオールのC11ヒドロキシル基がC9に移動することでトリコトリオールが得られ、これはC9=C10からC10=C11への二重結合の移動と同様である。トリコトリオールは非酵素的環化反応でその異性体イソトリコデルモールと反応する。この反応では、シクロペンタンのC2上のヒドロキシル基がシクロヘキセンのC11に結合してテトラヒドロピラン環を形成する。C9に移動したOH基は反応中に失われる。アセチルトランスフェラーゼ（TRI101によってコードされる）がイソトリコデルモールのC3 OH基のアセチル化を触媒し、イソトリクデルミンを生成する。
イソトリコデルミンは、TRI11によってコードされるC15位の水素原子1個が水酸基1個に置換され、その後TRI3の助けを借りてアセチル化されることで、15-デカロネシトリンに変換される。同じ置換とそれに続くアセチル化反応は、TRI13とTRI7の制御下でC4位でも再び起こる。F . sporotrichiodiesのTRI1はさらに、C8位に4番目のOH基、C7位に5番目のOH基の付加を触媒し、その後水素原子が脱離してケト基が形成される。
最終段階では、TRI8 によって制御されるエステラーゼがC3、C4、C15 での脱アセチル化を触媒し、最終生成物であるニバレノールが生成する。触媒 TRI1 と TRI13、TRI7 を逆の順序で使用すると、部分的に異なる合成経路が実現する。この場合、カロネクトリンを反応物として、TRI1 によって制御される C7 と C8 へのヒドロキシル基の付加が起こる。この反応で 7,8-ジヒドロキシカロネクトリンが生成する。これはさらに自発的に反応し、水素が脱離して C8 にケト基が形成されることで 3,15-アセチルデオキシニバレノールとなる。TRI13 によって制御される C4 へのヒドロキシル基の付加が起こり、TRI7 の助けを借りてアセチル化される。これにより 3,4,15-トリアセチルニバレノール (3,4,15-triANIV) が生成し、そこから再び上記と同じ合成経路が進む。[ 9 ]
ニバレノールは、様々な生物学的経路に変化をもたらします。最もよく知られており、おそらく最も重要なのはNF-κB経路です。NF-κBは、ほぼすべてのヒト細胞に存在する転写因子であり、ゲノムDNAの調節エレメント上の特定のモチーフに結合することで、標的遺伝子の発現を制御します。試験管内試験では、ニバレノールが免疫系の重要な制御分子であるサイトカインの発現を変化させることが示されています。ニバレノールは炎症メディエーターであるIL-8の分泌を誘導しました。NF-κB阻害剤で処理すると、IL-8の分泌は低下しました。ニバレノールによって影響を受けるもう1つの重要な因子はMCP-1 / CCL2です。このサイトカインは、単核白血球の運動性調節に関与しています。ニバレノールはCCL2の分泌を低下させ、その結果、単球の運動性を低下させます。これは、ニバレノールの免疫抑制作用の一部を説明しています。また、この効果はNF-κB阻害によって減少することから、ニバレノールとNF-κBが相互作用して細胞に影響を与えることが示されています。[ 11 ] [ 12 ]
デオキシニバレノールは免疫関連メッセンジャー分子であるケモカインの分泌を誘導するが、ニバレノールはそれらの分泌を阻害することが示された。 [ 13 ] [ 14 ]ニバレノールはマクロファージにおける炎症誘発性遺伝子の発現も上方制御し、異なる細胞型に対して様々な効果を示す。これは細胞毒性レベルでも起こる。[ 15 ]
ニバレノールの細胞毒性のもう 1 つのメカニズムはアポトーシス細胞毒性であり、ニバレノールはしばしば共存するマイコトキシンであるデオキシニバレノールよりも毒性が強く、DNA 損傷とアポトーシスを引き起こすことによって毒性を発揮します。[ 16 ]ニバレノールはヒト白血球の増殖にも影響を与えることが知られています。ニバレノールは用量依存的にヒト白血球の増殖率を変化させることが示されています。低濃度では白血球の増殖を促進することが知られていますが、高濃度では用量依存的に増殖を減少させます。[ 17 ]
Nivalenol in mice is not only metabolized through the liver but also, for a lesser part through microbial detoxification in the intestines. Thereby especially the epoxide group as most toxic part of the molecule is degraded. This happens by eliminating the oxygen of the epoxide group resulting in a double carbon-carbon bond between C12 and C13. This double bond is nonpolar and very stable leading to a less reactive form of nivalenol called de-epoxynivalenol. The de-epoxinated nivalenol gained is therefore much less toxic, same as every de-epoxinated trichodiene, and can be segregated into the urine without having much toxic effects anymore (nearly non-toxic).
In the urine of tested mice and pigs 80% of the de-epoxidated compound and only 7% of the actual nivalenol were found showing a high metabolising rate of the trichodienes.[5] Thereby a low concentration of nitrogen in low proteins and urea were observed whereas the cholesterol concentration was observed to be higher than normal. This suggests that nivalenol is present and later degraded in the liver as the liver is responsible for the segregation of cholesterol into the bloodstream. The higher amount of cholesterol in the blood leads then to a higher amount of filtered cholesterol by the kidneys and eventually to an increased concentration in the urea.[10][18]
The lowered concentration of amides is assumed to be caused in the degradation process of the reactive epoxide group. Therefore, the epoxides are often found to react with amides or amide groups by adding a hydroxyl group at a primary or secondary amine. As a consequence the epoxide group is degraded and less nitrogen is present for the synthesis of proteins or urea.
Nivalenol did not yet find usage in medical treatments, and therefore it does not have known adverse effects besides the toxic effects described. It is however worth noting that it could be interesting for investigation due to its immunosuppressive effects.
As nivalenol is a mycotoxic product of certain Fusarium species it is often found in infected wheat and grain. As unprocessed wheat and grain product are often used as feed for livestock animals these are at a higher risk of nivalenol intake.
体重1kgあたり0.05mgのニバレノールを1日2回投与した豚の毒性試験では、 致死作用は認められなかった。ニバレノールの大部分は糞便とともに排泄され、16時間投与後も腸管上部にニバレノールが残っていたにもかかわらず、血流には達しなかった。さらに、最初の3日間は糞便や尿中にニバレノール代謝物は検出されなかった。[ 19 ]体重1kg あたり2.5mgまたは5mgのニバレノールを1週間、1日2回投与すると 、糞便や尿中にニバレノール代謝物（脱エポキシ化ニバレノール）が検出され、微生物学的適応が認められた。
ラットとマウスでは、ニバレノールは毒性を示し、体重1kgあたり1日0.7mgの最低用量で既に成長遅延と白血球減少症の副作用が認められた。致死量はニバレノールの投与/摂取経路によって異なった。ニバレノールは通常飼料とともに摂取されるため、マウスでは体重1kgあたり1日38.9mg 、ラットでは体重1kgあたり1日19.5mgの経口投与LD50を標準として使用できる。静脈内、腹腔内、皮下（SC）投与のLD50は7～7.5mg /kg体重/日である。[ 20 ]
ニバレノールの人体への毒性は大部分が未解明であるが、マウス、ラット、ハムスター細胞を用いた研究が行われている。毒性は、急性／亜急性、亜慢性、慢性、発がん性、遺伝毒性、発生毒性、生殖毒性、免疫毒性／血液毒性、神経系への影響といった項目に分類される。
ニバレノールの経口LD50はマウスで38.9 mg/kg体重であることが判明した が、腹腔内、皮下、静脈内投与経路ではLD50値は5～10 mg/kg体重であった。マウスでは、 経口投与後3日以内に腸管の著しい充血と出血により死亡例が最も多く発生し、急性毒性にはリンパ器官も含まれる。ニバレノールを24日間低用量（約3.5 mg/kg体重）で投与すると、有意な赤血球減少症と軽度の白血球減少症が認められた。[ 20 ]
亜慢性毒性は、マウスに0～3.5 mgニバレノール/kg体重の用量を4週間または12週間毎日投与して試験した。4週間後の観察では、体重と摂食量の減少が認められた。体重の減少は、胸腺、脾臓、腎臓の臓器重量の統計的減少によって説明できる。一方、摂食時間は雄マウスに比べて雌マウスの方が短かった。12週間後には、毒素の摂取により雄雌両方で相対臓器重量が減少した。この場合、肝臓のみが影響を受け、組織病理学的変化は観察されなかった。[ 20 ]
雌マウスにニバレノールを異なる用量（0、0.7、1.4、または3.5 mgニバレノール/kg体重）で1年または2年間投与し、ニバレノールが慢性毒性および/または発がん性があるかどうかを調査した。この研究中にも体重と飼料摂取量の減少が観察された。肝臓と腎臓の絶対重量は、最も高い2つの用量で減少した。ニバレノールを1年間投与したマウス（低用量でも）は重度の白血球減少症を呈したが、2年間投与したマウスでは白血球数に差はなかった。また、「肝臓、胸腺、脾臓、腎臓、胃、副腎、下垂体、卵巣、骨髄、リンパ節、脳、およびパイエル板の有無にかかわらず小腸に腫瘍を含む組織病理学的変化は認められなかった」。[ 20 ]最低用量 (0.7 mg ニバレノール/kg 体重) では成長が阻害され、白血球減少症が引き起こされた。「無毒性量 ( NOAEL ) はこれらの研究から導き出すことができなかった。IARC (1993) は、実験動物におけるニバレノールの発がん性に関する証拠が不十分であると結論付けた。ヒトのデータは入手できなかった。全体的な結論は、発がん性は分類できない (グループ 3) であった。」[ 20 ]
ニバレノールは、染色体異常と姉妹染色分体交換の頻度をわずかに増加させることにより、チャイニーズハムスターV79（CHO）細胞の遺伝子に影響を与えることがわかった。CHO細胞だけでなくマウスでもDNAが損傷した。マウス（ ニバレノール20 mg/kg体重を経口投与、または3.7 mg/kg体重を腹腔内投与）では、腎臓、骨髄、胃、空腸、結腸のDNAが損傷した。胸腺と肝臓のDNAは影響を受けなかった。DNA損傷を受けた臓器では、組織病理学的検査で壊死性変化は認められなかった。入手可能なデータに基づいて遺伝毒性を適切に評価することはできないと結論付けられる。[ 20 ]
発生および生殖に関する研究では、妊娠マウスに妊娠7～15日目に精製ニバレノールを異なる量で注射し、さらにニバレノールを含むカビの生えた米を用いた研究も行われた。これらの研究により、この毒素はマウスにおいて胚毒性があることが示された。催奇形性の証拠は示されなかった。「経口投与によるニバレノールを用いた生殖研究におけるLOAELは、妊娠期間を通して飼料に混ぜて投与した場合1.4 mg/kg体重、妊娠7～15日目に経口投与した場合5 mg/kg体重であるとされている。」[ 20 ]他の種および成体雄雌における生殖への影響に関するデータはまだ提供されていない。[ 20 ]
ニバレノールの急性毒性は骨髄毒性およびリンパ器官の毒性を誘発する。長期曝露は赤血球減少症および白血球減少症を引き起こす可能性がある。マウスでは、ニバレノールが血清IgAの存在を増加させ、「ヒトIgA腎症に類似した腎臓の免疫病理学的変化を伴う」ことも観察された。[ 20 ]培養ヒトリンパ球の芽球形成、フィトヘマグルチニンおよびポークウィードで刺激されたヒト男性および女性リンパ球の増殖、およびポークウィードによって誘導される免疫グロブリン産生は、ニバレノールによって阻害される。ニバレノールの効果は、同じ用量のデオキシニバレノールと同程度の範囲であるが、T-2毒素は100倍毒性が高い。ニバレノールとT-2毒素、4,15-ジアセトキシシルペノール、またはデオキシニバレノールを組み合わせると相加効果が得られる。[ 20 ]
神経系に関しては、まだデータは提供されていません。[ 20 ]
