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| ヌクレオポリン 133/155、N末端 | |||||||||
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 このドメインは 7 ブレードのベータプロペラ構造 (PDB 1XKS) を持ちます。 | |||||||||
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| シンボル | ヌクレオポリン_N | ||||||||
| パム | PF08801 | ||||||||
| インタープロ | 著作権 | ||||||||
| SCOP2 | 1XKS / スコープ / SUPFAM | ||||||||
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| ヌクレオポリン 133/155、C末端 (ACE2) | |||||||||||
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 NUP133 (このドメイン、右) が NUP107 (PDB 3CQC) と相互作用します。 | |||||||||||
| 識別子 | |||||||||||
| シンボル | ヌクレオポリン_C | ||||||||||
| パム | PF03177 | ||||||||||
| インタープロ | 著作権 | ||||||||||
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| FGリピート | |||||||||
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| 識別子 | |||||||||
| シンボル | ヌクレオポリン_FG | ||||||||
| パム | PF13634 | ||||||||
| ファム一族 | CL0647 | ||||||||
| インタープロ | 著作権 | ||||||||
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ヌクレオポリンは、核膜孔複合体(NPC)を構成するタンパク質ファミリーです。[1]核膜孔複合体は、核膜の内外の核膜が融合する部位に埋め込まれた巨大な構造で、細胞核と細胞質の間の高分子の流れを制御するゲートウェイを形成します。核膜孔は、核膜を介し た分子の受動輸送と促進輸送を可能にします。約 30 種類のタンパク質からなるヌクレオポリンは、真核細胞の核膜孔複合体の主要成分です。ヌクレオポリン 62 は、このファミリーの中で最も豊富なメンバーです。[2] ヌクレオポリンは、核膜を介した分子の輸送を非常に高速で行うことができます。1 つの NPC は、1 分間に 60,000 個のタンパク質分子を核膜を介した輸送が可能です。[3]
構造
核孔タンパク質は集まって核膜を横切る八角形のリングである核膜孔複合体を形成する。リングは8つの骨格サブ複合体から成り、 COPIIのようなコーティングの2つの構造層が孔の内側を覆うタンパク質を挟んでいる。細胞質から核質まで、リング複合体の3つの層はそれぞれ細胞質リング、内孔リング、核質リングと名付けられている。異なるタンパク質セットがいずれかのリングに結合し、いくつかの膜貫通タンパク質がアセンブリを脂質二重層に固定する。[4]
スキャフォールドサブ複合体では、細胞質リングと核質リングの両方が、NUP133 と NUP107 などから構成されるタンパク質複合体である Y 複合体で構成されています。8 つのスキャフォールドのそれぞれの端には 2 つの Y 複合体があり、孔あたり 32 の複合体があります。[4]核孔の膜曲率と Y 複合体の関係は、COPII でコーティングされた小胞の出芽形成に類似していると見ることができます。[3]内部の孔を裏打ちするタンパク質は NUP62 複合体を構成します。[4]
核質側では、リングに付随する余分なタンパク質が「核バスケット」を形成し、核ポリンを核ラミナやゲノムの特定の部分に繋ぎ止めることができる複合体となっている。[4]細胞質側はそれほど複雑ではなく、8本のフィラメントが細胞質に突き出ている。これらは核への輸入には関与していないようだ。[5]
一部の核膜孔にはFG 反復配列が含まれる。フェニルアラニンとグリシンにちなんで名付けられたFG 反復配列は、親水性アミノ酸の長い配列を分割する小さな疎水性セグメントである。これらの柔軟な部分は、固定構造を持たない、折り畳まれていない、または無秩序なセグメントを形成する。 [6]これらは鎖の塊を形成し、小さな分子は拡散できるが、大きな親水性高分子は通過できない。これらの大きな分子は、核膜孔の FG 反復配列と一時的に相互作用するシグナル伝達分子を伴う場合にのみ、核膜孔を通過できる。FG 核膜孔には、核膜孔複合体への付着のためのアンカーとして機能する球状部分も含まれる。[3]
膜核ポリンは、足場と核膜の両方に関与している。GP210 のように膜全体を横切るものもあれば、NUP98のように膜に突き刺さる部分と裏地の構造部分を持つ釘のような働きをするものもある。[4] NUP98 は、以前は FG 核ポリンであると考えられていたが、その中の「FG」がコイルドコイル構造を持つことが実証された。[4]
核ポリンは互いに様々なサブ複合体を形成することが示されています。これらの複合体の中で最も一般的なのはnup62複合体で、これはNUP62、NUP58、NUP54、およびNUP45から構成される集合体です。[7]このような複合体の別の例としては、多くの異なる核ポリンから構成されるY（NUP107-160）複合体があります。NUP107-160複合体はキネトコア に局在し、有糸分裂で役割を果たしています。[8]
進化
多くの構造核ポリンには、ソレノイドタンパク質ドメインが含まれています。これは、積み重ねてバルクの構成要素となる反復構造からなるドメインです。WD40反復構造と類似したベータプロペラドメインや、より興味深いことに、独自のクラスである祖先コタマー要素(ACE) を形成するユニークなタイプのアルファソレノイド(らせんの束) 反復構造があります。現在までに、2 つのクラスの ACE が特定されています。ACE1 は、多くの足場核タンパク質やCOPII の構成要素であるSEC31に見られる 28 ヘリックスドメインです。情報ボックスに示されている ACE2 は、酵母 Nup157/Nup170 (ヒト Nup155) および Nup133 に見られます。いずれの場合も、共有ドメインは、その名前が示すように、核タンパク質内および核タンパク質とコタマー間の両方で共通の祖先を示しています。[9]
現生真核生物はすべてNPCの重要な構成要素を多く共有しており、共通の祖先に完全な複合体が存在することを示している。[10]
関数
真核生物において、核ポリンは細胞核と細胞質の間で高分子の輸送を仲介する。核ポリンファミリーの特定のメンバーは、核膜孔複合体の構造的足場を形成する。しかし、核ポリンは主に、カリオフェリンと呼ばれる輸送分子と相互作用することによって機能する。 [11] これらのカリオフェリンは、アミノ酸フェニルアラニン(F) とグリシン(G) の繰り返し配列 (FG リピート) を含む核ポリンと相互作用する。[12] そうすることで、カリオフェリンは核膜を越えて貨物を運ぶことができる。核ポリンは 40 kDa を超える大きな親水性分子の輸送にのみ必要であり、より小さな分子は受動拡散によって核膜を通過する。核ポリンは、転写後のmRNAの核から細胞質への輸送に重要な役割を果たしている。[13] 機能に応じて、特定の核孔タンパク質は核膜孔複合体の細胞質側または核質側に局在します。他の核孔タンパク質は両側に存在する場合があります。最近、FG核孔タンパク質には、核膜孔複合体を介した分子の輸送を制御する方法についての洞察を提供する特定の進化的に保存された特徴が配列にコード化されていることが示されました。[14] [15]
輸送メカニズム
核膜タンパク質は、輸送分子であるカリオフェリンとの相互作用を介して、核膜を通過する高分子の輸送を制御します。カリオフェリンは積荷に結合し、核膜タンパク質のFGリピートと可逆的に相互作用します。カリオフェリンとその積荷は、濃度勾配に沿って拡散し、核膜孔複合体を通過するまで、FGリピート間を通過します。カリオフェリンは、インポーチン（タンパク質を核内に輸送する）またはエクスポーチン（タンパク質を核外に輸送する）として機能することができます。 [3] カリオフェリンの積荷の放出は、Gタンパク質であるRanによって駆動されます。Ranは十分に小さいため、核膜タンパク質と相互作用することなく、濃度勾配に沿って核膜孔を拡散することができます。RanはGTPまたはGDPのいずれかに結合し、カリオフェリンの積荷に対する親和性を変更する機能があります。核内では、RanGTPがインポーチンカリオフェリンの構造変化を引き起こし、積荷を放出できるようにします。 RanGTPはエクスポーチンのカリオフェリンに結合し、核膜孔を通過することもできる。細胞質に到達すると、RanGTPはRanGDPに加水分解され、エクスポーチンの荷物が放出される。[16]
病理学
いくつかの疾患は、ヌクレオポリンの病理と関連付けられており、特に糖尿病、原発性胆汁性肝硬変、パーキンソン病、アルツハイマー病が有名です。また、さまざまなヌクレオポリンをコードする遺伝子の過剰発現は、癌性腫瘍の形成にも関連していることが示されています。
ヌクレオポリンはグルコース濃度の変化に非常に敏感であることが示されている。そのため、糖尿病患者ではヌクレオポリン、特にヌクレオポリン62の糖化が増加することが多い。[2]
p62複合体を阻害する抗p62抗体などの自己免疫疾患は、肝臓の胆管を破壊する原発性胆汁性肝硬変と関連している。 [7]
p62複合体の産生の減少は多くの神経変性疾患に共通する。酸化によるp62プロモーターの修飾は、アルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病などの神経変性疾患と相関している。[17]
核ポリン88をコードするNUP88遺伝子の発現増加は、前癌性異形成および悪性腫瘍でよく見られます。[18]
核孔タンパク質アラジンは、核孔複合体の構成要素である。 アラジン遺伝子の変異は、常染色体劣性神経内分泌疾患であるトリプルA症候群の原因である。変異アラジンは、核タンパク質輸入の選択的障害と酸化ストレスに対する過敏症を引き起こす。[19] DNA修復タンパク質アプラタキシンとDNAリガーゼI の輸入が選択的に減少し、これにより細胞死を引き起こす酸化ストレス誘発性損傷に対する細胞DNAの脆弱性が増加する可能性がある。[19]
例
それぞれの核ポリンは、分子量（キロダルトン単位）に応じて命名されています。以下は、核ポリン ファミリーのタンパク質の例です。
- NUP35、NUP37、NUP43、NUP50
- NUP54、NUP62、NUP85、NUP88、NUP93、NUP98
- NUP107、NUP133、NUP153、NUP155、NUP160、NUP188
- NUP205、NUP210、NUP214
参考文献
- ^ Doye V, Hurt E (1997年6月). 「核孔から核膜孔複合体へ」Current Opinion in Cell Biology . 9 (3): 401–11. doi :10.1016/S0955-0674(97)80014-2. PMID 9159086.
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外部リンク
- 米国国立医学図書館の医学件名標目表(MeSH)におけるヌクレオポリン
- ヌクレオポリン（InterPro検索）