リンパ系エンハンサー結合因子1

リンパ球エンハンサー結合因子1（LEF1）は、ヒトではLEF1遺伝子によってコードされるタンパク質である。^{[ 5 ]}これはT細胞因子/リンパ球エンハンサー因子（ TCF/LEF ）ファミリーの一員である。

リンパ球エンハンサー結合因子-1（LEF1）は、前B細胞およびT細胞で発現する48 kDaの核タンパク質です。T細胞受容体α（ TCRA ）エンハンサーの機能的に重要な部位に結合し、最大のエンハンサー活性を付与します。LEF1は、高移動度グループタンパク質-1（ HMG1）と相同性を持つ調節タンパク質のファミリーに属します。^{[ 6 ]}これらの高移動度グループは、転写因子の産生を通じて、クロマチンリモデリング、組換え、DNA複製、DNA修復、転写など、細胞の最も重要なプロセスのいくつかを調節する、膨大な数の細胞プロセスを調節します。 LEF1とHMGファミリーの他のメンバーとの間のこの共通の相同性において、HMG1がヒストン、ヌクレオソーム、およびその他の染色体構成要素と相互作用する方法に見られる多くの作用機序は、LEF1が同じ多くの細胞プロセスを制御する方法にも反映される可能性があり、相同性はしばしば共通の機能を推測するのに役立つ。実際、TCF-1を含む高移動度グループ（HMG）の他のメンバーは、マウス細胞の胚発生のさまざまな段階で異なる発現を示すことが示されている。^{[ 7 ]}

LEF1は上皮間葉転換（EMT）プロセスの調節における役割に加え、細胞老化および加齢のプロセスにも関与していることが示されています。これらの生物学的プロセスに異なる影響を与える様々なアイソフォームが研究されており、この遺伝子ファミリーが細胞生理学の多くの異なる領域に広く分布していることが改めて示されています。この生物学的プロセスは、老化細胞が免疫調節因子、炎症性サイトカイン、プロテアーゼ、その他の生化学物質をより多く分泌する老化関連分泌表現型（SASP）と関連付けられることが多いです。SA​​SPに関与するこれらの表現型は、慢性閉塞性肺疾患（ COPD）や特発性肺線維症（IPF ）など、他の多くの併存疾患を含む、加齢に関連する他の病態と関連しています。短いLEF1アイソフォームは細胞老化の影響を悪化させることが示されている一方、長いLEF1アイソフォームに関連する転写因子／レギュロンの活性を測定したところ、現在不明なメカニズムによって細胞老化の兆候が逆転することが明らかになった。これらの異なるアイソフォームが細胞老化にどのように寄与しているかを解明するための研究は現在も続けられているが、これまでの研究から、LEF1が幅広い細胞経路に関連する下流産物の転写を制御する上で重要な役割を果たしていることが示されている。

しかし、LEF1自体の調節に関しては、グリコーゲンシンターゼキナーゼ3（GSK3）やインテグリン結合キナーゼ（ILK）などの多くの酵素がβ-カテニン/（LEF/TCF）複合体をリン酸化し、その活性化をシグナル伝達します。前述のように、これらのβ-カテニン分子のシグナル伝達は、LEF/TCFタンパク質のリクルートとそれに続く活性化において中心的な役割を果たします。^{[ 8 ]} β-カテニンとLEF/TCFタンパク質は互いに共調節因子として働き、複合体を形成して、腫瘍で高発現しているリガンドを含むWntシグナル伝達経路の下流で作用します。最近、このWntシグナル伝達経路に存在する上流分子の一部が解明され、欠落していた構成要素が連結されました。^{[ 9 ]}最新の分子生物学的手法により、GSK3 および ILK に加えて、β-カテニン/(LEF/TCF) 複合体の他の上流調節因子、特にカゼインキナーゼ I ε ( CK1-ε ) が特定されました。CK1-ε は β-カテニン/(LEF/TCF) 複合体の正の調節因子であることが示されており、Wnt シグナル伝達経路の他のタンパク質の同一性を模倣し、それによって LEF および TCF タンパク質が細胞に及ぼす影響を強めます。

LEF1はB細胞慢性リンパ性白血病^{[ 10 ]}や大腸がんなどの他の悪性腫瘍^{[ 11 ]}において過剰発現しており、疾患の進行や予後不良と関連している。また、有望な薬剤標的でもある^{[ 12 ] 。}

LEF1ファミリー遺伝子が癌の増殖に関与する能力の一つは、上皮間葉転換（EMT）プロセスを制御する能力である。EMTは、接着特性の生成と細胞の極性化に関わる遺伝子の抑制が起こる細胞経路である。LEF1はβ-カテニンとは独立して活性化されることもあるが、その効果の多くはβ-カテニンの活性化によるものである。β-カテニンによって活性化されると、LEF-1の転写が亢進し、細胞の極性化と接着特性をコードする遺伝子の抑制が誘導される。このLEF/β-カテニン誘導による抑制の結果、細胞の遊走能と浸潤能の向上、アポトーシスに対する抵抗性の増加、細胞外マトリックス（ECM）成分の産生増加を可能にする生化学的変化が起こる。 ^{[ 13 ]} LEF1細胞がこれらの特性を獲得し、間葉系幹細胞の形をとるようになると、最初の付着源から移動できるようになり、その時点で癌化作用を発揮し始める。

LEF1は近年、多くの癌病態で広く見られることから注目を集めていますが、LEF1およびLEF1に関連する遺伝子ファミリーのメカニズムに注目が集まっているにもかかわらず、その下流効果の多くはまだ完全には解明されていません。そのため、LEF1ファミリー遺伝子に関する研究は、その作用機序を完全に解明するために継続的に発表されています。^{[ 14 ]}

がんにおける発現

LEF1は、B細胞慢性リンパ性白血病^{[ 10 ]}や大腸がんなどの他の種類の悪性腫瘍^{[ 11 ]}において過剰発現しており、疾患の進行や予後不良と関連している。また、有望な薬剤標的でもある^{[ 12 ]} 。これらの癌だけでなく、急性リンパ芽球性白血病（ALL）、口腔扁平上皮癌（OSCC）、さらには腎細胞癌（RCC）などの他の癌にも共通する異常発現のため、LEF1はさまざまな研究で薬剤候補として重点的に標的とされてきた^{[ 15 ]} 。これらの研究の多くは、腫瘍形成性癌細胞の増殖、遊走、浸潤率を低下させるのに効果的であることが証明されている。

Lymphoid enhancer-binding factor 1 has been shown to interact with:

• ALX4,^[19]
• AML-1,^[20]
• Catenin beta-1/β-catenin/CTNNB1,^{[21][22][23][24]} including transgenically,^[25]
• EP300,^[26]
• MITF^[27]
• PIAS4,^[28]
• SMAD2,^[24] and
• SMAD3.^[24]
• ALX4 [ ^{19 ]は}、発生中の胚肢芽の間葉に主に存在するALX4遺伝子によってコードされるタンパク質です。このタンパク質は、胚発生中の付属肢および頭蓋顔面領域の骨格形成に必要な遺伝子の強力な転写活性化因子です。 ^{[ 29 ]}
• AML-1 ^{[ 20 ]}、または急性骨髄性白血病1タンパク質は、ヒトではRUNX1遺伝子によってコードされるタンパク質です。runt関連転写因子1（RUNX1）およびコア結合因子サブユニットアルファ2（CBFA2）としても知られており、痛覚ニューロンの発達や、造血幹細胞から成熟血液細胞への成熟において重要な役割を果たしています。これは、ショウジョウバエの体節パターンと遺伝子の極性の欠陥に関する特定の変異を解明しようとして、ショウジョウバエのスクリーニング中にNusslein-VolhardとWieschausによって発見されました。^{[ 30 ]} LEF1の相互作用と同様に、AML-1は、無数の血液関連病理につながる変異欠陥と関連付けられています。このリストには、家族性血小板障害、急性骨髄性白血病、T細胞急性リンパ性白血病（T-ALL）、および複数の形態の骨髄異形成性腫瘍が含まれます。
• カテニンβ-1 /β-カテニン/ CTNNB1、^{[ 21 ] [ 22 ] [ 23 ] [ 24 ]} 、遺伝子導入を含む^{[ 25 ]}、これはLEF1タンパク質が調節に関与するβ-カテニンおよびWntシグナル伝達経路の重要な構成要素である。遺伝子導入発現におけるこの役割により、上記の病態におけるこのカテニンβ-1/LEF1結合の直接的な役割を決定するために、最新の遺伝子工学技術を用いた多くの研究が行われた。実際、研究により、哺乳類細胞で共発現されたLEF1とβ-カテニンは、核内のDNAと結合して三者複合体を形成することが示されている。これにより、LEF1の転写因子としての役割が活性化され、 Wntタンパク質から核へのシグナル伝達が起こるメカニズムが明らかになる。 ^{[ 31 ]}このタンパク質は、DNAからmRNAへの遺伝子転写と細胞接着の両方に関与しています。前述のように、β-カテニンは上皮間葉転換において重要な役割を果たしており、胚発生の後期段階における細胞の発達を誘導するモルフォゲンと呼ばれる特定のシグナル伝達分子として機能します。カテニンβ-1はLEF1と協調して作用し、特定の上皮細胞が管腔との密接な結合を緩め、間葉の細胞に見られるような、より緩やかで流動的な性質を持つようになります。この結合の緩みにより、上皮細胞は接着に関連する多数のタンパク質を不活性化し、間葉の常在細胞で発現する他の多くのタンパク質を活性化します。これらの分子には、ビメンチン、α平滑筋アクチン（ACTA2）、線維芽細胞特異的タンパク質1（FSP1）が含まれます。
• EP300、^{[ 26 ]}
• MITF ^{[ 27 ]}
• PIAS4、^{[ 28 ]}
• SMAD2、^{[ 24 ]}および
• SMAD3。^{[ 24 ]}

• 米国国立医学図書館の医学主題見出し（MeSH）におけるLEF1+タンパク質、+ヒト

この記事には、米国国立医学図書館の公開情報（パブリックドメイン）が含まれています。