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| 識別子 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| エイリアス | AIFM2、AMID、PRG3、アポトーシス誘導因子、ミトコンドリア関連2、アポトーシス誘導因子ミトコンドリア関連2、FSP1 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム：605159; MGI : 1918611;ホモロジーン: 6862;ジーンカード：AIFM2; OMA :AIFM2 - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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アポトーシス誘導因子2（AIFM2）は、フェロプトーシス抑制タンパク質1（FSP1）、アポトーシス誘導因子相同ミトコンドリア関連死誘導因子（AMID）としても知られ、ヒトでは10番染色体上のAIFM2遺伝子（p53応答遺伝子3（PRG3）としても知られる）によってコードされるタンパク質である。 [5] [6] [7] [8] [9] [10]
この遺伝子は、コエンザイム Q10、ビタミン E、ビタミン K を還元する フラビン タンパク質酸化還元酵素をコードします。
関数
AIFM2遺伝子は、 NADH酸化還元酵素およびアポトーシス誘導因子PDCD8/ AIFと高い相同性を持つFSP1タンパク質をコードしています。当初、このタンパク質はAIFとの類似性のためにアポトーシスを誘導すると提案されていましたが、カリフォルニア大学バークレー校のジェームズ・オルツマンのグループ[10]とヘルムホルツ研究所のマーカス・コンラッドのグループ[9]の研究結果により、FSP1の主な細胞機能は脂質過酸化と、フェロプトーシスとして知られる制御された非アポトーシス細胞死経路の誘導を抑制することであると実証されました。機構的には、FSP1は酸化されたコエンザイムQ10（すなわち、ユビキノン）を還元型（すなわち、ユビキノール）に還元し、これが脂質過酸化の伝播を防ぐ優れた親油性抗酸化物質として機能します。[9] [10] FSP1はビタミンEやビタミンKなどの他の分子の還元を介して作用する可能性もあります。
構造
AIFM2は、原核生物と真核生物の両方にのみ存在します。[6] [7] [11] [12]配列解析により、AIFM2 遺伝子プロモーターにはTATAボックスの代わりにコンセンサス転写開始配列が含まれていることが明らかになりました。[12] AIFM2には認識可能なミトコンドリア局在配列も欠いており、ミトコンドリアに入ることはできませんが、ミトコンドリア外膜（OMM）に付着してリング状の構造を形成することがわかっています。[6] [5] [7] [12] [13] N末端の2つの欠失変異（アミノ酸1〜185と1〜300）により、核局在化して細胞死に影響を及ぼさなくなるため、アポトーシスを誘導するにはAIFM2がミトコンドリアと関連している必要があることが示唆されます。さらに、ドメインマッピング実験により、C末端の187アミノ酸のみがアポトーシス誘導に必要であることが明らかになりました。[6]一方、酸化還元酵素機能を担うN末端の推定FADおよびADP結合ドメインの変異はアポトーシス機能に影響を与えないことから、これら2つの機能は独立して機能していることが示唆されている。[7] [5] 6-ヒドロキシFADと化学量論的に非共有結合的に組み立てられる。[7]
AIFM2遺伝子にはイントロン5に推定p53結合要素が含まれており、その遺伝子発現はp53によって活性化される可能性があることを示唆している。[5] [7] [12]
関数
このタンパク質はフラビンタンパク質であり、NAD(P)H依存性酸化還元酵素として機能し、カスパーゼおよびp53非依存性アポトーシスを誘導する。[6] [5] [7]正確なメカニズムは不明であるが、AIFM2は細胞質とOMMに局在することがわかっている。したがって、ミトコンドリアの形態を破壊し、アポトーシス促進因子を放出することによってこの機能を実行する可能性がある。 [6]また、低酸素症などのp53媒介アポトーシスを活性化するストレス条件下では、AIMF2はp53の分解を阻害することでp53を安定化し、アポトーシスプロセスを加速する可能性がある。通常の状態（つまり、p53発現が検出されない）では、AIFM2遺伝子は心臓で高く発現し、肝臓と骨格筋がそれに続き、胎盤、肺、腎臓、膵臓では低いレベルが検出され、脳では最も低いレベルである。しかし、心臓などの臓器では、そのプロアポトーシス機能を抑制するための追加の制御メカニズムが存在する可能性があります。[5]たとえば、AIFM2は、AIFと同様に、核DNAに直接結合してクロマチン凝縮に影響を与える可能性があります。[7]さらに、低レベルで発現したAIMF2は、代謝に関与する酸化還元酵素として機能する可能性があります。[5]したがって、通常の細胞条件下では、AIFM2は、生存シグナルを維持するために活性酸素種（ROS）を生成するなどの代謝プロセスによって細胞死ではなく生存を促進する可能性があります。[13]
臨床的意義
AIFM2はp53誘導遺伝子として腫瘍形成に関与していることが示唆されている。 [12] AIFM2 mRNAレベルは多くのヒト癌組織でダウンレギュレーションされていることが観察されているが、以前の研究ではAIFM2 mRNA転写産物は結腸癌およびB細胞リンパ腫細胞株でのみ検出されたと報告されている。 [6] [7]さらに、そのDNA結合能力は、おそらくROS調節における役割を介して、ウイルスおよび細菌感染に対するアポトーシス誘導応答への関与に寄与している。[12]
FSP1の阻害剤[9] [14]はフェロプトーシスを誘導することが確認されている。icFSP1はFSP1を膜から解離させ、FSP1を液滴に相分離させることが示されている。
進化
系統学的研究によれば、AIFM1と他のAIFの分岐は真核生物の分岐より前に起こったことが示されている。[11]
インタラクション
AIFM2はBcl-2によって阻害されない。[5]
AIFM2 は以下の補酵素にも結合できます。
- 6-ヒドロキシFAD、[7]
- フラビンアデニンジヌクレオチド（FAD）[7]
- NADPH /NADP+、[7]
- NADH /NAD+、[7]および
- ピリジンヌクレオチド補酵素。[7]
参考文献
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- ^ abc GRCm38: Ensembl リリース 89: ENSMUSG00000020085 – Ensembl、2017 年 5 月
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- ^ 「マウス PubMed リファレンス:」。国立生物工学情報センター、米国国立医学図書館。
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さらに読む
- Horikoshi N, Cong J, Kley N, Shenk T (1999 年 8 月)。「p53 依存性アポトーシス細胞からの差次的に発現した cDNA の分離: ショウジョウバエペルオキシダシン遺伝子のヒト相同体の活性化」。生化学および生物物理学的研究通信。261 (3): 864– 9。doi :10.1006/bbrc.1999.1123。PMID 10441517 。
- Zhang W、Li D、Mehta JL (2004 年 1 月)。「ヒト冠動脈内皮細胞のアポトーシスにおける AIF の役割」。アメリカ生理学ジャーナル。心臓および循環生理学。286 (1): H354-8。doi : 10.1152 /ajpheart.00579.2003。PMID 14684364。
- Wu M、Xu LG、Su T、Tian Y、 Zhai Z、Shu HB (2004 年 9 月)。「AMID は腫瘍でダウンレギュレーションされる p53 誘導性遺伝子です」。Oncogene . 23 (40): 6815–9 . doi :10.1038/sj.onc.1207909. PMID 15273740. S2CID 8541615.
- Varecha M、Amrichová J、Zimmermann M、Ulman V、Lukásová E、Kozubek M (2007 年 7 月)。「ヒト細胞におけるアポトーシス中のアポトーシスタンパク質エンドヌクレアーゼ G、AIF、および AMID の細胞内局在に関するバイオインフォマティクスおよび画像解析」。 アポトーシス。12 ( 7 ): 1155– 71。doi :10.1007/ s10495-007-0061-0。PMID 17347867。S2CID 29846503 。
- Gong M、Hay S、Marshall KR、Munro AW、Scrutton NS (2007 年 10 月)。「DNA 結合はヒト AIF-M2 の活性を抑制し、酸化還元化学、活性酸素種、およびアポトーシス間の関係を提供します」。The Journal of Biological Chemistry。282 ( 41): 30331– 40。doi : 10.1074/ jbc.M703713200。PMID 17711848。
外部リンク
- UCSC ゲノム ブラウザのヒト AIFM2 ゲノムの位置と AIFM2 遺伝子の詳細ページ。
- UCSC ゲノム ブラウザのヒト PRG3 ゲノムの位置と PRG3 遺伝子の詳細ページ。