組み換えシグナル配列

組み換えシグナル配列は、未熟なB細胞およびT細胞におけるV(D)J組み換え中にRAG1/RAG2酵素複合体によって認識される非コードDNAの保存された配列である。^{[1]組み換えシグナル配列は、T}細胞受容体および免疫グロブリン分子の重鎖および軽鎖可変領域 の形成中に組み換えを受けるV、D、およびJ遺伝子セグメントに酵素複合体を誘導する。^[1]

RSSは、 DNAの重鎖領域のV、D、J配列と軽鎖DNA領域のVおよびJ配列に隣接する、高度に保存されたヘプタマー配列（7塩基対）、スペーサー配列、および保存されたノナマー配列（9塩基対）で構成されています。^{[1] [2]}スペーサー配列はヘプタマー配列とノナマー配列の間に位置し、塩基対の多様性を示しますが、常に12塩基対または23塩基対の長さです。^[3]ヘプタマー配列は通常 で、ノナマーは通常 です。太字のヌクレオチドはより高度に保存されています。^[3] RAG1/RAG2酵素複合体は、V、D、Jセグメントを結合するときに12-23ルールに従い、12 bpのスペーサーRSSを23 bpのスペーサーRSSと対にします。^{[1] [2]}これにより、同じ領域をコードする2つの異なる遺伝子が組み換えられるのを防ぎます（例：VV組み換え）。^[1] RSSは成熟Bリンパ球とTリンパ球の生殖細胞DNAのV、D、Jセグメントの間に位置し、V(D)J組み換えが完了した後、最終的なIg mRNA産物から永久に除去されます。^[1]CACAGTGACAAAAACC

RAG1/RAG2 酵素複合体は、V および J コード領域に隣接するヘプタマー配列を認識し、その 5' 末端に切り込みを入れ、V および J コード領域間の介在 DNA を解放します。^[1] DNA の重鎖コード領域では、RAG1/RAG2 酵素複合体は D および J セグメントに隣接する RSS を認識し、それらを一緒にして、介在 DNA を含むループを形成します。^{[1] [4]}次に、RAG1/RAG2 複合体は、D および J セグメントの両方のコード領域に隣接する RSS ヘプタマーの 5' 末端に切り込みを入れ、介在 DNA のループを永久に除去して、VDJ リコンビナーゼ酵素によって修復される二本鎖切断を作成します。^{[1] [4]}このプロセスは、V を DJ に結合するために繰り返されます。^[1]軽鎖の再配置では、V および J セグメントのみが一緒にされます。^[1]

潜在性RSSは本物のRSSに似た遺伝子配列であり、RAG1/RAG2酵素複合体によって本物と間違えられることがあります。^[3] RSSとcRSSの組み換えは染色体転座を引き起こし、がんを引き起こす可能性があります。^[3]

常染色体劣性SCIDSを持って生まれた乳児の中には、ミスセンス変異のためにRAG1/RAG2酵素複合体をコードする遺伝子の機能的なコピーを欠いている乳児もいます。^{[5] [6]}これらの乳児は、RSSを認識できず、したがってV(D)J組換えを効果的に開始できない非機能的なRAG1/RAG2酵素複合体を生成します。^{[5] [6]}この疾患は、機能するB細胞とT細胞の欠乏が特徴です。^{[1] [5]}