グリニャール試薬

グリニャール試薬反応
名前の由来	ヴィクトール・グリニャール
反応タイプ	カップリング反応
反応
	炭素求電子剤
	+ ; R-マグネシウム
	+ ; (H 3 O + )
	↓
	カップリング製品

グリニャール試薬またはグリニャール化合物は、一般式R−Mg−Xの化合物で、 X はハロゲン、 R は有機基（通常はアルキルまたはアリール）です。 2 つの代表的な例として、メチルマグネシウムクロリドCl−Mg−CH ₃とフェニルマグネシウムブロミド(C ₆ H ₅ )−Mg−Brがあります。これらは有機マグネシウム化合物のサブクラスです。

グリニャール化合物は、新しい炭素-炭素結合を作るための有機合成の一般的な試薬です。例えば、適切な触媒の存在下で別のハロゲン化化合物R'−X'と反応すると、通常はR−R'と副産物としてハロゲン化マグネシウムMgXX'が生成されます。後者は通常使用される溶媒に不溶です。さらに、グリニャール試薬はコルマス-グリシウス試薬と反応して、求電子性の高いベンゼン環を形成します。この反応は、正式には GGCG (グリニャール-グリシウス-コルマス-ギルマン) 反応スキームとして知られています。この点では、有機リチウム試薬に似ています。

グリニャール試薬は、固体として単離されることはめったにありません。代わりに、通常は空気のない技術を使用して、ジエチルエーテルやテトラヒドロフランなどの溶媒中の溶液として取り扱われます。グリニャール試薬は、マグネシウム原子が 2 つのエーテル配位子、およびハロゲン化物配位子とオルガニル配位子に結合した錯体です。

1900 年のグリニャール反応の発見は、1912 年にヴィクトール・グリニャールにノーベル賞が授与されたことで認められました。

合成

Mg金属から

伝統的にグリニャール試薬は有機ハロゲン化物（通常は有機臭素）をマグネシウム金属で処理することによって調製される。有機マグネシウム化合物を安定化するにはエーテルが必要である。プロトン分解または酸化によって試薬を急速に破壊する水と空気は排除される。^[1] 試薬は乾燥している必要があるが、超音波はマグネシウムを活性化して水を消費することで、湿った溶媒中でグリニャール試薬を形成させることができる。^[2]

固体と溶液の反応ではよくあることですが、グリニャール試薬の生成は誘導期を経ることが多いです。この段階では、マグネシウム上の不動態酸化物が除去されます。この誘導期の後、反応は発熱性になることがあります。反応を研究室から生産工場にスケールアップする場合は、この発熱性を考慮する必要があります。^[3] ほとんどの有機ハロゲン化物は機能しますが、炭素-フッ素結合は、特別に活性化されたマグネシウム（リーケ金属経由）を除いて、一般的には反応しません。

マグネシウム

通常、グリニャール試薬を形成する反応にはマグネシウムリボンの使用が伴う。マグネシウムはすべて、有機ハロゲン化物との反応を阻害する酸化マグネシウムの不動態化層で覆われている。この不動態化層を弱め、反応性の高いマグネシウムを有機ハロゲン化物にさらすための多くの方法が開発されている。機械的な方法としては、マグネシウム片をその場で粉砕する、急速に撹拌する、超音波処理などがある。^[4]ヨウ素、ヨウ化メチル、1,2-ジブロモエタンは一般的な活性化剤である。1,2-ジブロモエタンの使用は、エチレンの泡を観察することでその作用を監視できるため有利である。さらに、副産物は無害である。

Mg + BrC ₂ H ₄ Br → C ₂ H ₄ + MgBr ₂

これらの活性剤によって消費される Mg の量は通常はわずかです。少量の塩化水銀が金属の表面をアマルガム化し、その反応性を高めます。開始剤としては、あらかじめ形成されたグリニャール試薬の添加がよく使用されます。

リーケマグネシウムなどの特殊活性化マグネシウムは、この問題を回避します。^[5]酸化層は、超音波を使用したり、攪拌棒を使用して酸化層を削り取ったり、^{[6]ヨウ素または}1,2-ジヨードエタンを数滴加えたりすることでも分解できます。別の選択肢として、昇華マグネシウムまたはマグネシウムアントラセンを使用する方法があります。^[7]

「リーケマグネシウム」は、無水塩化マグネシウムをカリウムで還元することによって製造されます。

MgCl ₂ + 2 K → Mg + 2 KCl

機構

メカニズム的には、反応は一電子移動によって進行する：^[8]^[9]^[10]

${\begin{aligned}{\ce {RX{}+Mg}}&\longrightarrow {\ce {[RX^{\bullet }]^{-}{}+[Mg^{\bullet }]+}}\\{\ce {[RX^{\bullet }]-}}&\longrightarrow {\ce {R^{\bullet }{}+X-}}\\{\ce {R^{\bullet }{}+[Mg^{\bullet }]+}}&\longrightarrow {\ce {R-Mg+}}\\{\ce {R-Mg+{}+X-}}&\longrightarrow {\ce {R-MgX}}\end{aligned}}$

Mg移動反応（ハロゲン–Mg交換）

グリニャール試薬の別の調製法としては、あらかじめ調製したグリニャール試薬から有機ハロゲン化物へのマグネシウムの転移が挙げられる。他の有機マグネシウム試薬も使用される。^{[11]この方法の利点は、マグネシウム転移が多くの官能基を許容することである。例示的な反応としては}、イソプロピルマグネシウムクロリドとアリール臭化物またはヨウ化物が挙げられる。 ^[12]

i -PrMgCl + ArCl → i -PrCl + ArMgCl

アルキル亜鉛化合物（還元性トランスメタル化）

グリニャール試薬を合成する別の方法としては、マグネシウムと有機亜鉛化合物との反応がある。この方法は、CCカップリング副反応のため、従来の方法ではアルキルハライドとマグネシウムから製造することが難しいアダマンタンベースのグリニャール試薬の製造に使用されている。還元的金属交換反応により、次のことが達成される。^[13]

AdZnBr + Mg → AdMgBr + Zn

グリニャール試薬の試験

グリニャール試薬は水分と酸素に非常に敏感であるため、バッチの品質をテストするための多くの方法が開発されています。典型的なテストには、色指示薬の存在下でのメントールなどの計量可能な無水プロトン性試薬による滴定が含まれます。グリニャール試薬とフェナントロリンまたは2,2'-ビキノリンの相互作用により、色が変化します。^[14]

グリニャール試薬の反応

求核剤として

グリニャール試薬は様々なカルボニル誘導体と反応する。^[15]

グリニャール試薬の最も一般的な用途は、アルデヒドとケトンのアルキル化、すなわちグリニャール 反応である：^[16]

CH3C(=O)CH(OCH3)2とH2C=CHMgBrの反応 — CH ₃ C(=O)CH(OCH ₃ ) ₂とH ₂ C=CHMgBrの反応

アセタール官能基（保護されたカルボニル）は反応しないことに注意してください。

このような反応には通常、水性酸性処理が含まれますが、このステップは反応図で示されることはほとんどありません。グリニャール試薬がアルデヒドまたはプロキラルケトンに付加する場合、フェルキン-アンモデルまたはクラム則によって、どの立体異性体が形成されるかは通常予測できます。容易に脱プロトン化される 1,3-ジケトンおよび関連する酸性基質の場合、グリニャール試薬 RMgX は単に塩基として機能し、エノラートアニオンを与え、アルカン RH を遊離させます。

グリニャール試薬は、多くの「カルボニル様」化合物や他の求電子剤とも反応します。

グリニャール試薬は求核性脂肪族置換反応における求核剤であり、例えば、工業的なナプロキセン生産の重要なステップにおけるアルキルハロゲン化物との反応である。

ブリュイラン反応では、グリニャール求核剤がニトリルを攻撃してイミノ構造を形成するのではなく、ニトリルをグリニャール求核剤で置き換えることができる。^[17]

反応を基盤として

グリニャール試薬は非プロトン性基質の塩基として働く（この図では後処理条件は示されていないが、通常は水を含む）。グリニャール試薬は塩基性であり、アルコール、フェノールなどと反応してアルコキシド（ROMgBr）を与える。フェノキシド誘導体はパラホルムアルデヒドによるホルミル化を受けやすく、サリチルアルデヒドを与える。^[18]

金属および半金属のアルキル化

有機リチウム化合物と同様に、グリニャール試薬は炭素-ヘテロ原子結合を形成するのに役立ちます。

${\begin{matrix}{\ce {R4B-}}\\{\color {White}\scriptstyle {\ce {Et2O.BF3\ または\ NaBF4}}}{\Bigg \uparrow }\scriptstyle {\ce {Et2O.BF3\ または\ NaBF4}}\\{\ce {Ph2PR<-[{\ce {Ph2PCl}}]RMgX->[{\ce {Bu3SnCl}}]Bu3SnR}}\\{\color {White}\scriptstyle {\ce {B(OMe)3}}}{\Bigg \downarrow }\scriptstyle {\ce {B(OMe)3}}\\{\ce {RB(OMe)2}}\end{matrix}}$ グリニャール試薬は多くの金属系求電子剤と反応する。例えば、塩化カドミウム（CdCl ₂）と反応してジアルキルカドミウムを生成する。^[19]

2 RMgX + CdCl ₂ → R ₂ Cd + 2 Mg(X)Cl

シュレンク平衡

ほとんどのグリニャール反応はエーテル溶媒、特にジエチルエーテルとTHF中で行われます。グリニャール試薬は1,4-ジオキサンと反応して、ジオルガノマグネシウム化合物と不溶性配位ポリマーMgX ₂（ジオキサン）₂および（R = 有機基、X = ハロゲン化物）を生成します。

2 RMgX + ジオキサン ⇌ R ₂ Mg + MgX ₂ (ジオキサン) ₂

この反応はシュレンク平衡を利用して、右方向に進みます。

マグネシウム酸塩の前駆物質

グリニャール試薬は有機リチウム化合物と反応してアート錯体（Bu = ブチル）を与える： ^[20]

BuMgBr + 3 BuLi → LiMgBu ₃ + BuBr

有機ハロゲン化物とのカップリング

グリニャール試薬は、他の主族ハロゲン化物との高い反応性とは対照的に、通常は有機ハロゲン化物とは反応しない。しかし、金属触媒の存在下では、グリニャール試薬はCCカップリング反応に関与する。例えば、ノニルマグネシウムブロミドは、トリス(アセチルアセトナト)鉄(III) (Fe(acac) ₃ )の存在下で、 NaOHでエステルを加水分解した後、メチルp-クロロベンゾエートと反応してp-ノニル安息香酸を生成する（以下を参照）。Fe(acac) _{3がなければ、グリニャール試薬は}アリールハロゲン化物よりもエステル基を攻撃する。^[21]

アリールハロゲン化物とアリールグリニャール試薬とのカップリングでは、テトラヒドロフラン（THF）中の塩化ニッケルも優れた触媒です。さらに、アルキルハロゲン化物のカップリングに効果的な触媒は、ギルマン触媒のテトラクロロ銅酸リチウム（Li ₂ CuCl ₄）で、これはTHF中で塩化リチウム（LiCl）と塩化銅（II）（CuCl ₂）を混合して調製されます。クマダ-コリーカップリングにより、[置換]スチレンが得られます。

酸化

グリニャール試薬を酸素で処理すると、マグネシウム有機過酸化物が得られます。この物質を加水分解すると、ヒドロペルオキシドまたはアルコールが生成されます。これらの反応にはラジカル中間体が関与します。

${\begin{array}{lcrll}{\ce {{R-MgX}+O2->}}\ {\color {Red}{\ce {{R^{\bullet }}+[O2^{\bullet }]-}}}+{\ce {MgX+->}}&{\ce {R-O-O-MgX}}&{\color {Gray}+\ {\ce {H3O+}}}&{\ce {->{R-O-O-H}}}&{\color {Gray}+\ {\ce {{HO-MgX}+H+}}}\\&{\Bigg \downarrow }{\ce {R-MgX}}\\&{\ce {R-O-MgX}}&{\color {Gray}+\ {\ce {H3O+}}}&{\ce {->{R-O-H}}}&{\color {Gray}+\ {\ce {{HO-MgX}+H+}}}\\\end{array}}$

グリニャール試薬を単純に酸化してアルコールを得る方法は、一般的に収率が低いため、実用上あまり重要ではありません。対照的に、ボラン（上記参照）を経由し、その後過酸化水素でアルコールに酸化する 2 段階のシーケンスは、合成上有用です。

グリニャール酸化の合成的有用性は、アルケンの存在下でグリニャール試薬と酸素を反応させてエチレン拡張アルコールを生成することによって高めることができる。^[22] この修飾にはアリールまたはビニルグリニャールが必要である。グリニャール試薬とアルケンのみを添加しても、酸素の存在が必須であることを示す反応は起こらない。唯一の欠点は、少なくとも2当量のグリニャール試薬が必要であることであるが、これはn-ブチルマグネシウム臭化物などの安価な還元グリニャール試薬を使用した二重グリニャールシステムを使用することで部分的に回避することができる。

排除

ブールオレフィン合成では、特定のβ-ハロエーテルにマグネシウムを加えると、アルケンの脱離反応が起こります。この反応により、グリニャール反応の有用性が制限される可能性があります。

ボルドオレフィン合成、X = Br、I、M = Mg、Zn

工業用途

グリニャール反応の一例は、タモキシフェン（非立体選択的）の工業生産における重要なステップである^[23] （現在は女性のエストロゲン受容体陽性乳がんの治療に使用されている） ^{[24] 。}

参照

ギャラリー

マグネシウムの削りくずをフラスコに入れます。
テトラヒドロフランと少量のヨウ素を加えます。
加熱しながらアルキル臭化物溶液を加える。
添加終了後、混合物をしばらく加熱する。
グリニャール試薬の形成が完了しました。フラスコ内には少量のマグネシウムがまだ残っています。
このようにして調製したグリニャール試薬は、カルボニル化合物を加える前に0°Cまで冷却されます。グリニャール試薬が沈殿して溶液が濁ります。
カルボニル化合物の溶液をグリニャール試薬に加えます。
溶液を室温まで温めると、この時点で反応が完了します。

参考文献

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さらに読む

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専門文献

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