複雑な特性

複雑形質は、多遺伝子形質または多重遺伝子形質とも呼ばれ、複数の遺伝的要因と環境要因の相互作用によって決定される表現型です。現代の遺伝学研究の中心的な目標は、遺伝的変異が複雑形質に影響を与える分子メカニズムを理解することです。[ 1 ] ^{[ 2 ]人間の複雑}形質の例には、身長、知能と認知機能、体格指数、血圧、糖尿病、心臓病、アルツハイマー病、統合失調症などの複雑な疾患のリスクなどがあります。

複雑な形質の遺伝的構造は、ゲノムワイド関連解析（GWAS）や量的形質遺伝子座（QTL）マッピングなどの統計的手法を用いて研究されてきた。

1900 年にメンデルの遺伝に関する研究が再発見されたとき、科学者たちは、メンデルの法則が多くの形質に見られる連続的な変異を説明できるかどうかについて議論した。生物統計学者として知られるグループは、身長などの連続形質は大部分が遺伝性であるが、単一のメンデル遺伝因子の遺伝では説明できないと主張した。1919年にロナルド・フィッシャーが発表した研究は、連続形質の変異は、複数のそのような因子が各形質に加算的に寄与すれば説明できることを示すことにより、議論をほぼ解決した。^{[ 1 ]}しかし、そのような形質に関与する遺伝子の数は未確定のままであった。最近まで、遺伝子座は中程度の効果量を持ち、それぞれが遺伝率の数パーセントを説明すると予想されていた。^{[ 3 ]} 2001 年にヒトゲノム計画が終了した後、多数の個人の配列決定とマッピングにより、すぐに形質の遺伝的構造を完全に理解できるようになると思われた。しかし、ゲノムワイド関連研究（GWAS）で発見された変異は、予測される遺伝率のごく一部しか説明できませんでした。たとえば、身長は80～90％遺伝すると推定されていますが、初期の研究では、この遺伝率の5％しか説明できない変異しか特定されていませんでした。^{[ 4 ]}その後の研究では、遺伝率の欠落の大部分は、効果量が有意水準を下回ったためにGWASで見逃された一般的な変異によって説明できることが示されました。効果量の大きい希少変異によって説明される割合は小さいですが、自閉症などの特定の形質では、希少変異がより支配的な役割を果たしています。^{[ 5 ] [ 6 ] [ 7 ]}複雑な形質に関与する多くの遺伝的要因が特定されていますが、表現型への具体的な寄与、特にそれらが作用する分子メカニズムを決定することは、依然として大きな課題です。^{[ 8 ]}

遺伝的構造は、複雑な形質に関与するすべての遺伝的要因を包括的に説明するものであり、量的遺伝学の中核的な基盤として存在します。 GWAS などの数学モデルと統計分析を使用することで、研究者は形質に影響を与える遺伝子の数と、各遺伝子が形質に及ぼす影響のレベルを決定できます。 同じ種の 2 つの別々の集団間で 1 つの形質の構造が異なる場合があるため、これは必ずしも容易ではありません。^{[ 16 ]}これは、両方の集団が異なる環境に生息しているという事実による可能性があります。 異なる環境は、遺伝子と環境の間の異なる相互作用につながり、両方の集団の構造を変化させる可能性があります。^{[ 23 ]}

近年、利用可能な遺伝子データが急速に増加したことで、研究者たちは複雑な形質の遺伝的構造をより詳細に特徴づけるようになった。驚くべきことに、GWASで同定された遺伝子座のほとんどがゲノムの非コード領域に存在することが観察された。そのため、このような変異はタンパク質配列を直接変化させるのではなく、遺伝子調節に影響を与える可能性が高い。^{[ 24 ]}これらの変異の正確な影響を理解するために、QTLマッピングが遺伝子調節の各段階のデータを調べるために用いられてきた。例えば、RNAシーケンスデータのマッピングは、 mRNA発現レベルに対する変異の影響を決定するのに役立ち、それが翻訳されるタンパク質の数に影響を与えると考えられる。プロモーター活性、転写速度、mRNA発現レベル、翻訳レベル、タンパク質発現レベルなど、さまざまな調節段階に関与するQTLの包括的な分析により、QTLの大部分が共有されていることが示され、調節はすべての調節レベルに影響を与える変異を伴う「順次順序付けられたカスケード」として機能していることが示唆された。^{[ 25 ]}これらの変異体の多くは、転写因子結合やクロマチン機能を変化させるその他のプロセスに影響を与えることによって作用します。これらのプロセスは、RNA転写の前と最中に起こります。^{[ 25 ]}

これらの変異体の機能的影響を決定するために、研究者たちは主に複雑な形質行動を駆動する主要な遺伝子、経路、およびプロセスを特定することに焦点を当ててきました。最も統計的に有意な変異体は、これらの主要な駆動因子に影響を与えることによって作用するため、形質に最も大きな影響を与えるという暗黙の仮定がありました。^{[ 8 ] [ 26 ]}例えば、ある研究では、遺伝子制御ネットワーク の機能に極めて重要な律速遺伝子が存在するという仮説が立てられています。^{[ 27 ]}他の研究では、自閉症や統合失調症などの疾患に対する主要な遺伝子と変異の機能的影響が特定されています。^{[ 7 ] [ 28 ]} しかし、Boyleらによる2017年の分析では、複雑な形質に直接影響を与える遺伝子は確かに存在するものの、制御ネットワークは非常に相互接続されているため、発現した遺伝子はいずれもこれらの「コア」遺伝子の機能に影響を与えると主張しています。この考え方は「全遺伝子」仮説と呼ばれています。^{[ 8 ]}これらの「周辺」遺伝子はそれぞれ小さな影響しか持たないが、それらの複合的な影響はコア遺伝子自体の寄与をはるかに上回る。コア遺伝子が予想よりも小さな役割しか果たしていないという仮説を支持するために、著者らは主に次の3つの観察結果を挙げている。複雑形質の遺伝率はゲノム全体に広く、しばしば均一に分布している。遺伝的影響は細胞型特異的な機能によって媒介されているようには見えない。関連する機能カテゴリーの遺伝子は、他の遺伝子よりも遺伝率にわずかにしか寄与していない。^{[ 8 ]}全体遺伝子仮説の代替案の1つは、周辺遺伝子はコア遺伝子を変化させるのではなく、細胞分裂の速度やホルモン反応などの細胞状態を変化させることによって作用するという考え方である。^{[ 29 ] [ 30 ]}