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G タンパク質はグアニンヌクレオチド結合タンパク質とも呼ばれ、細胞内で分子スイッチとして機能し、細胞外のさまざまな刺激からの信号を細胞内部に伝達するタンパク質ファミリーです。その活動は、グアノシン三リン酸(GTP)に結合してグアノシン二リン酸(GDP) に加水分解する能力を制御する因子によって制御されます。G タンパク質は GTP に結合すると「オン」になり、GDP に結合すると「オフ」になります。G タンパク質は、GTPaseと呼ばれる酵素のより大きなグループに属します。
Gタンパク質には2つのクラスがあります。1つは単量体の 小さなGTPase（小さなGタンパク質）として機能し、もう1つはヘテロ三量体のGタンパク質 複合体として機能します。後者のクラスの複合体は、アルファ（G α）、ベータ（G β）、ガンマ（G γ）サブユニットで構成されています。[1]さらに、ベータサブユニットとガンマサブユニットは、ベータガンマ複合体と呼ばれる安定した二量体複合体を形成できます 。[2]
細胞内にあるヘテロ三量体Gタンパク質は、細胞膜を貫通するGタンパク質共役受容体（GPCR）によって活性化される。[3]シグナル分子は細胞外にあるGPCRのドメインに結合し、細胞内のGPCRドメインが特定のGタンパク質を活性化する。活性状態のGPCRの中には、Gタンパク質と「事前に結合」しているものもあることが示されており、衝突結合機構が発生すると考えられるケースもある。[4] [5] [6] Gタンパク質は、さらなるシグナル伝達イベントのカスケードをトリガーし、最終的に細胞機能の変化をもたらす。Gタンパク質共役受容体とGタンパク質は連携して、多くのホルモン、神経伝達物質、その他のシグナル伝達因子からのシグナルを伝達する。[7] Gタンパク質は代謝酵素、イオンチャネル、輸送タンパク質、その他の細胞機構を制御し、転写、運動性、収縮性、分泌を制御し、胚発生、学習と記憶、恒常性などの多様な全身機能を制御します。[8]
歴史
Gタンパク質は、1980年にアルフレッド・G・ギルマン博士とマーティン・ロッドベル博士がアドレナリンによる細胞刺激を研究した際に発見されました。彼らは、アドレナリンが受容体に結合しても、受容体は（細胞内の）酵素を直接刺激しないということを発見しました。その代わりに、受容体はGタンパク質を刺激し、それが酵素を刺激します。一例として、セカンドメッセンジャーであるサイクリックAMPを生成するアデニル酸シクラーゼが挙げられます。[9]この発見により、彼らは1994年のノーベル生理学・医学賞を受賞しました。[10]
G タンパク質と GPCR によるシグナル伝達の多くの側面に対してノーベル賞が授与されてきました。これらには、受容体拮抗薬、神経伝達物質、神経伝達物質の再取り込み、G タンパク質共役受容体、G タンパク質、セカンドメッセンジャー、 cAMPに反応してタンパク質リン酸化を誘発する酵素、およびグリコーゲン分解などの結果として生じる代謝プロセスが含まれます。
主な例としては、以下のものがあります（授与順）。
- 1947年のノーベル生理学・医学賞は、グリコーゲンが体内でブドウ糖に分解され、再合成されて貯蔵庫やエネルギー源として利用される仕組みを発見したカール・コリ、ゲルティ・コリ、ベルナルド・ウッセイの3人に贈られました。グリコーゲン分解は、アドレナリンを含む数多くのホルモンや神経伝達物質によって刺激されます。
- 1970年のノーベル生理学・医学賞は、神経伝達物質の放出と再取り込みに関する研究により、ジュリアス・アクセルロッド、バーナード・カッツ、ウルフ・フォン・オイラーに授与された。
- 1971年のノーベル生理学・医学賞は、セカンドメッセンジャーであるサイクリックAMPを生成するアデニル酸シクラーゼの重要な役割を発見したアール・サザーランドに贈られた。[9]
- 1988年のノーベル生理学・医学賞は、 GPCRを標的とした「薬物治療の重要な原理の発見」により、ジョージ・H・ヒッチングス、サー・ジェームズ・ブラック、ガートルード・エリオンに授与された。
- 1992年のノーベル生理学・医学賞は、可逆的なリン酸化がタンパク質を活性化するスイッチとして機能し、グリコーゲン分解を含むさまざまな細胞プロセスを制御する仕組みを解明したエドウィン・G・クレブスとエドモンド・H・フィッシャーに授与されました。[11]
- 1994年のノーベル生理学・医学賞は、アルフレッド・G・ギルマンとマーティン・ロッドベルが「Gタンパク質と細胞内のシグナル伝達におけるこれらのタンパク質の役割」の発見により受賞した。[12]
- 2000年のノーベル生理学・医学賞は、GPCRを介して作用するドーパミンなどの神経伝達物質の研究に対して、エリック・カンデル、アルヴィド・カールソン、ポール・グリーンガードに授与されました。
- 2004年のノーベル生理学・医学賞は、 Gタンパク質共役嗅覚受容体に関する研究でリチャード・アクセルとリンダ・B・バックに授与された。[13]
- 2012年のノーベル化学賞は、 GPCR機能に関する研究でブライアン・コビルカとロバート・レフコウィッツに授与されました。 [14]
関数
Gタンパク質は細胞内の重要なシグナル伝達分子です。「GPCR [Gタンパク質共役受容体]シグナル伝達経路の機能不全は、糖尿病、失明、アレルギー、うつ病、心血管障害、特定のがんなど、多くの疾患に関係しています。現代の薬の細胞標的の約30％がGPCRであると推定されています。」[15]ヒトゲノムには、光子、ホルモン、成長因子、薬物、その他の内因性リガンドを検出するGタンパク質共役受容体が約800個[16] コードされています。ヒトゲノムで見つかったGPCRのうち約150個はまだ機能が不明です。
G タンパク質はG タンパク質結合受容体によって活性化されますが、RGS タンパク質(「G タンパク質シグナル伝達調節因子」の略) によって不活性化されます。受容体は GTP 結合を刺激します (G タンパク質をオンにします)。RGS タンパク質は GTP 加水分解を刺激します (GDP を生成し、G タンパク質をオフにします)。
多様性
すべての真核生物はシグナル伝達にGタンパク質を使用しており、多様なGタンパク質を進化させてきました。例えば、ヒトは18種類のGαタンパク質、5種類のGβタンパク質、12種類のGγタンパク質をコードしています。[ 17 ]
シグナリング
G タンパク質は、2 つの異なるタンパク質ファミリーを指します。ヘテロ三量体 G タンパク質は、「大型」G タンパク質とも呼ばれ、G タンパク質結合受容体によって活性化され、アルファ (α)、ベータ (β)、ガンマ (γ)サブユニットで構成されます。「小型」G タンパク質(20～25kDa)は、小型 GTPaseのRasスーパーファミリーに属します。これらのタンパク質は、ヘテロ三量体に含まれるアルファ (α) サブユニットと相同ですが、実際には単量体であり、1 つのユニットのみで構成されています。ただし、より大きな同族と同様に、GTP および GDP にも結合し、シグナル伝達に関与します。
ヘテロ三量体
異なるタイプのヘテロ三量体Gタンパク質は共通のメカニズムを共有しています。それらはGPCRの構造変化に反応して活性化され、GDPをGTPに交換し、特定のシグナル伝達経路で他のタンパク質を活性化するために解離します。[18]しかし、具体的なメカニズムはタンパク質の種類によって異なります。
機構
受容体活性化Gタンパク質は細胞膜の内側表面に結合している。これらはGαサブユニットと密接に結合したGβγサブユニットから構成される。Gαサブユニットには、Gαs （ G刺激性）、Gαi （ G抑制性）、Gαq /11、およびGα12 /13の4つの主要なファミリーがある。[20] [21]これらはエフェクター分子の認識において異なる挙動を示すが、活性化のメカニズムは共通している。
アクティベーション
リガンドがG タンパク質共役受容体を活性化すると、受容体の構造変化が誘導され、受容体はGDP を GTP と交換するグアニンヌクレオチド交換因子(GEF) として機能するようになります。ヘテロ三量体 GPCR 活性化の従来の見方では、GTP (または GDP) は G αサブユニットに結合しています。この交換により、G βγ二量体および受容体全体から (GTP に結合している) G αサブユニットが解離します。しかし、エフェクター分子の分子再配置、再構成、および事前複合化を示唆するモデルが受け入れられ始めています。 [4] [22] [23] G α -GTP と G βγ はどちらも、異なるシグナル伝達カスケード(またはセカンドメッセンジャー経路) とエフェクタータンパク質を活性化することができ、受容体は次の G タンパク質を活性化することができます。[24]
終了
G αサブユニットは、最終的にその固有の酵素活性によって結合した GTP を GDP に加水分解し、G βγと再結合して新しいサイクルを開始できるようにします。G タンパク質シグナル伝達調節因子(RGS) と呼ばれるタンパク質群は、GTPase 活性化タンパク質(GAP) として機能し、G αサブユニットに特異的です。これらのタンパク質は、GTP から GDP への加水分解を促進し、伝達されたシグナルを終了させます。場合によっては、エフェクター自体が固有の GAP 活性を持っている可能性があり、それが経路の不活性化に役立ちます。これは、C 末端領域内に GAP 活性を持つホスホリパーゼ Cベータの場合に当てはまります。これは、G αサブユニットの別の制御形式です。このような G α GAP には、G αタンパク質を活性化するための触媒残基 (特定のアミノ酸配列) がありません。代わりに、反応が起こるために必要な活性化エネルギーを下げることによって機能します。 [25]
特定のメカニズム
グαs
G αs は、 ATPからの環状 AMP (cAMP)の生成を刺激することで、 cAMP 依存性経路を活性化します。これは、膜関連酵素アデニル酸シクラーゼを直接刺激することで実現します。その後、cAMP はセカンドメッセンジャーとして機能し、タンパク質キナーゼ A (PKA) と相互作用してこれを活性化します。PKA は、無数の下流ターゲットをリン酸化できます。
cAMP依存性経路は、以下を含む多くのホルモンのシグナル伝達経路として使用されます。
- ADH –腎臓による水分保持を促進する（下垂体後葉の大細胞神経分泌細胞によって生成される）
- GHRH – GH（下垂体前葉の成長ホルモン細胞）の合成と放出を刺激します。
- GHIH – GH（下垂体前葉成長ホルモン細胞）の合成と放出を阻害します。
- CRH – ACTH（下垂体前葉）の合成と放出を刺激します。
- ACTH –副腎皮質束状層におけるコルチゾールの合成と放出を刺激します。
- TSH – T4の大部分の合成と放出を刺激します（甲状腺）
- LH – 女性では卵胞の成熟と排卵を刺激し、男性ではテストステロンの生成と精子形成を刺激します。
- FSH – 女性の卵胞発育、男性の精子形成を刺激します
- PTH –血中カルシウム濃度を上昇させます。これは、腎臓と骨の副甲状腺ホルモン 1 受容体(PTH1) を介して、または中枢神経系と脳、骨と腎臓の副甲状腺ホルモン 2 受容体(PTH2) を介して行われます。
- カルシトニン– 血中カルシウム濃度を低下させる（腸、骨、腎臓、脳のカルシトニン受容体を介して）
- グルカゴン–肝臓でのグリコーゲン分解を刺激する
- hCG – 細胞分化を促進し、アポトーシスに関与する可能性がある。[26]
- エピネフリン–体が代謝に負担をかけられている絶食状態の間に副腎髄質から放出されます。グルカゴンの作用に加えて、グリコーゲン分解を刺激します。
グαi
G αiはATPからのcAMPの生成を阻害する。例：ソマトスタチン、プロスタグランジン
グαq/11
G αq/11 は膜結合ホスホリパーゼ Cベータを刺激し、ホスファチジルイノシトール 4,5-ビスリン酸(PIP 2 ) を 2 つのセカンドメッセンジャー、イノシトール三リン酸(IP 3 ) とジアシルグリセロール(DAG) に分解します。IP 3 は小胞体からのカルシウム放出を誘導します。DAG はタンパク質キナーゼ Cを活性化します。イノシトールリン脂質依存性経路は、以下を含む多くのホルモンのシグナル伝達経路として使用されます。
- エピネフリン
- ADH（バソプレシン/AVP） -グルココルチコイドの合成と放出を誘導します（副腎皮質の束状層）。血管収縮を誘導します（下垂体後葉のV1細胞）。
- TRH – TSH（下垂体前葉）の合成と放出を誘発します。
- TSH – 少量のT4の合成と放出を誘発します（甲状腺）
- アンジオテンシン II – アルドステロンの合成と放出を誘発する（腎臓の副腎皮質の球状層）
- GnRH – FSHとLH（下垂体前葉）の合成と放出を誘発します。
グα12/13
- G α12/13 は、Rho ファミリー GTPase シグナル伝達に関与しています ( GTPase の Rho ファミリーを参照)。これは、タンパク質構造のRhoGEF ドメインを含む RhoGEF スーパーファミリーを介して行われます。これらは、細胞骨格のリモデリングの制御に関与しており、したがって細胞の移動を調節します。
グβ、Gγ
- G βγ複合体は、活性機能を持つこともあります。例としては、G タンパク質結合型内向き整流性カリウムチャネルに結合して活性化することが挙げられます。
小型GTPase
小型 GTPase は小型 G タンパク質としても知られ、同様に GTP と GDP に結合し、シグナル伝達に関与しています。これらのタンパク質はヘテロ三量体に含まれるアルファ (α) サブユニットと相同ですが、単量体として存在します。これらはグアノシン三リン酸 ( GTP )に結合する小型 (20 kDa ～ 25 kDa)タンパク質です。このタンパク質ファミリーはRas GTPaseと相同であり、Ras スーパーファミリーGTPaseとも呼ばれます。
脂質化
多くの G タンパク質と小さな GTPase は、細胞膜の内側の葉と結合するために脂質化されています[要出典] 、つまり脂質拡張部と共有結合的に修飾されています。これらは、ミリストイル化、パルミトイル化、またはプレニル化されることがあります。
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外部リンク
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