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| カスパーゼ-11 | |||||||||
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| 識別子 | |||||||||
| EC番号 | 3.4.22.64 | ||||||||
| データベース | |||||||||
| インテンズ | IntEnzビュー | ||||||||
| ブレンダ | BRENDAエントリー | ||||||||
| エクスパス | NiceZyme ビュー | ||||||||
| ケッグ | KEGGエントリー | ||||||||
| メタサイク | 代謝経路 | ||||||||
| プリアモス | プロフィール | ||||||||
| PDB構造 | RCSB PDB PDBe PDBsum | ||||||||
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マウスカスパーゼ-11とそのヒト相同体カスパーゼ-4およびカスパーゼ-5は、自然免疫応答中にTLR4およびTLR3シグナル伝達によって活性化される哺乳類細胞内受容体プロテアーゼである。非標準インフラマソームとも呼ばれるカスパーゼ-11は、TLR3 / TLR4 - TRIFシグナル伝達によって活性化され、グラム陰性細菌細胞壁の主要な構造要素である細胞質リポ多糖（ LPS ）に直接結合する。LPSによるカスパーゼ-11の活性化は、他のカスパーゼタンパク質の活性化を引き起こし、敗血症性ショック、ピロプトーシス、そして多くの場合生物の死につながることが知られている。[1]
歴史
LPSは自然免疫反応の活性化因子として知られています。細胞外LPSは細胞表面受容体TLR4に特異的に結合します。TLR4に結合するLPSはその後MyD88およびTRIFシグナル伝達経路を開始し、炎症誘発性分子およびサイトカインの発現につながります。これらの炎症性メディエーターは、LPSに対する過剰な免疫反応の結果として宿主の毒性ショックおよび敗血症を引き起こします。 [2]最近まで、TLR4はLPSの唯一の受容体であると考えられていました。
しかし、2013年にTLR4ノックアウトマウスをTLR3リガンドポリI:Cで処理すると、LPS処理による毒性ショックで死亡することが示されました。逆に、ポリI:Cで処理したTLR4とカスパーゼ11のダブルノックアウトマウスは、LPSに反応して毒性ショックを発症しないことも判明しました。これらの結果は、TLR4が唯一のLPS受容体ではなく、カスパーゼ11もLPSの存在に反応することを示唆しています。その後、カスパーゼ11は細胞内LPSにのみ反応する細胞質タンパク質であることが示されました。[3]
カスパーゼ 11 は TLR4 によってのみ活性化されると考えられていましたが、これらの実験では、実際には TLR4 と TLR3 の両方の刺激によって媒介される TRIF シグナル伝達によって活性化されることが示されました。したがって、カスパーゼ 11 は、代わりの TRIF 依存性シグナル (例: TLR3 による) が提供されれば、TLR4 がなくても宿主の LPS 感知を媒介できます。
機構
TRIF の活性化は、プロカスパーゼ 11（活性カスパーゼ 11 の不活性な前駆物質）の発現とカスパーゼ 11 を介したピロプトーシスのアップレギュレーションに必要です。 [4] 一度発現すると、カスパーゼ 11 は細胞質 LPS にしか結合できず、細胞外 LPS には反応できません。カスパーゼ 11 は、LPS の 6 価および 5 価アシル化形態のみを認識します。[3] LPS は、液胞グラム陰性細菌 の細胞内感染によって細胞質に入ります。これらの細菌は、IFN 誘導性グアニル酸結合タンパク質を活性化します。このタンパク質は、液胞溶解を促進し、細菌と細菌が産生する LPS を細胞質に放出することで、カスパーゼ 11 の活性化を媒介すると考えられています。[5] [6]
驚くべきことに、LPS は受容体/足場メディエーターを介してではなく、LPS が直接カスパーゼ 11 CARD ドメインに結合することによってカスパーゼ 11 を活性化することが最近示されました。[1]このメカニズムは、細菌リガンドが上流センサータンパク質を介してカスパーゼ 1を活性化する標準的なインフラマソームのメカニズムとは対照的であり、これがカスパーゼ 11 が非標準的なインフラマソームと呼ばれることが多い理由です。LPS への直接結合によるカスパーゼ 11 の活性化は、カスパーゼ活性化の新しく前例のないメカニズムです。[1]
カスパーゼ11の活性化は、細胞質からATP、HMGB1、IL-1αなどの炎症性分子を放出する溶解性細胞死の一種であるピロプトーシスを引き起こします。IL -1βやIL-18などの炎症性サイトカインも頻繁に生成されます。カスパーゼ11の下流でIL-1βを生成するには、カスパーゼ1を活性化するNLRP3インフラマソームと呼ばれる別の標準的なインフラマソームが必要です。[7]カスパーゼ11とNLRP3を結び付けるメカニズムは現在のところわかっていません。
ピロトーシスは、ピロトーシス細胞に感染した細胞質細菌を好中球などの他の免疫細胞を含む細胞外免疫防御にさらすことで免疫防御を提供すると考えられています。カスパーゼ11を介したピロトーシスは病原体に対する防御を提供しますが、宿主にも損傷を引き起こすことが示されています。[4]
カスパーゼ11のCARDドメインはAIP-1およびコフィリンと結合してアクチンの脱重合を促進することが示されています。[8]さらに、ファゴソームを囲むアクチン細胞骨格との結合はリソソームの酸性化に寄与します。[9]
化学反応
カスパーゼ-11（EC 3.4.22.64、CASP-11）は、（Ile/Leu/Val/Phe）-Gly-His-Aspの優先切断配列を持ち、P1位置のAspを厳密に必要とするプロテアーゼ 酵素である。 [10]
医学的関連性
カスパーゼ-11は、宿主細胞の細胞質に侵入またはアクセスする細菌に対する免疫防御を提供するようです。カスパーゼ-11は、東南アジアの土壌に生息し、重度の類鼻疽を引き起こすグラム陰性細菌であるBurkholderia pseudomalleiによって活性化されることが示されています。[3]カスパーゼ-11は、試験管内で赤痢菌感染によって活性化されることが示されていますが、赤痢菌感染のモルモットモデルは、カスパーゼ-11のヒト相同体であるカスパーゼ-4を活性化することが示されている。[3]通常は宿主の細胞質にアクセスしない細菌の場合、グラム陰性細菌が異常に液胞から脱出して細胞質に入ると、カスパーゼ-11は遅延反応速度で活性化されます。[11]
カスパーゼ11は、マウスの敗血症モデルにおいて致死率に寄与することが示されている。[12]放出された細胞質内容物による免疫系の過剰刺激、または宿主細胞の枯渇により、宿主細胞が多すぎると、毒性ショックや敗血症が発生する可能性がある。[7]敗血症性ショックや死亡に寄与するピロプトーシスのメカニズムは十分に解明されていないが、HMGB1の放出が役割を果たしていると考えられている。[7]
参考文献
- ^ abc Shi J, Zhao Y, Wang Y, Gao W, Ding J, Li P, Hu L, Shao F (2014年10月). 「炎症性カスパーゼは細胞内LPSの自然免疫受容体である」. Nature . 514 (7521): 187–92. Bibcode :2014Natur.514..187S. doi :10.1038/nature13683. PMID 25119034. S2CID 4459091.
- ^ マーフィー・K (2012).ジェーンウェイの免疫生物学. ニューヨーク: ガーランド・サイエンス. ISBN 9780815342434。
- ^ abcd Hagar JA、Miao EA（2014年2月） 。 「炎症性カスパーゼ による細胞質細菌の検出」。Current Opinion in Microbiology。17：61–6。doi ： 10.1016 /j.mib.2013.11.008。PMC 3942666。PMID 24581694。
- ^ ab Broz P、Monack DM（2013年2月）。 「非標準的なインフラマソーム：カスパーゼ11の活性化とエフェクターメカニズム」。PLOS Pathogens。9 （2 ）：e1003144。doi ：10.1371 / journal.ppat.1003144。PMC 3585133。PMID 23468620。
- ^ Pilla DM、Hagar JA、Haldar AK、Mason AK、Degrandi D、Pfeffer K、Ernst RK、Yamamoto M、Miao EA、Coers J (2014 年 4 月)。「グアニル酸結合タンパク質は細胞質 LPS に反応してカスパーゼ 11 依存性ピロプトーシスを促進する」。米国科学アカデミー 紀要。111 ( 16): 6046–51。Bibcode :2014PNAS..111.6046P。doi : 10.1073 / pnas.1321700111。PMC 4000848。PMID 24715728。
- ^ Meunier E、Dick MS、Dreier RF、Schurmann N、Kenzelmann Broz D、Warming S、Roose-Girma M、Bumann D、Kayagaki N、Takeda K、山本 M、Broz P (2014 年 5 月)。 「カスパーゼ 11 の活性化には、IFN 誘導 GTPase による病原体を含む液胞の溶解が必要です。」自然。509 (7500): 366-70。Bibcode :2014Natur.509..366M。土井：10.1038/nature13157. PMID 24739961。S2CID 4454031 。
- ^ abc Aachoui Y、Sagulenko V、Miao EA 、 Stacey KJ (2013 年 6 月)。「インフラマソームを介したピロプトーシスおよびアポトーシス細胞死、および感染に対する防御」。Current Opinion in Microbiology。16 ( 3): 319–26。doi : 10.1016 /j.mib.2013.04.004。PMC 3742712。PMID 23707339。
- ^ Li J、Brieher WM、Scimone ML、Kang SJ、Zhu H、Yin H、von Andrian UH、Mitchison T、Yuan J (2007 年 3 月)。「カスパーゼ 11 は Aip1-コフィリンを介したアクチン脱重合を促進することで細胞移動を制御する」。Nature Cell Biology。9 ( 3 ): 276–86。doi : 10.1038/ncb1541。PMID 17293856。S2CID 22073561 。
- ^ Monteith AJ、Vincent HA、Kang S、Li P、Claiborne TM、Rajfur Z、Jacobson K、Moorman NJ、Vilen BJ (2018 年 7 月)。「mTORC2 活性は、Rab39a のカスパーゼ 1 切断を阻害することで全身性エリテマトーデスのリソソーム酸性化を阻害する」。Journal of Immunology。201 ( 2 ) : 371–382。doi : 10.4049 /jimmunol.1701712。PMC 6039264。PMID 29866702。
- ^ Kang SJ、Wang S、Hara H、Peterson EP、Namura S、Amin-Hanjani S、Huang Z、Srinivasan A、Tomaselli KJ、Thornberry NA、Moskowitz MA、Yuan J (2000 年 5 月)。「病的条件下でのカスパーゼ 1 およびカスパーゼ 3 の活性化を媒介するカスパーゼ 11 の二重の役割」。The Journal of Cell Biology。149 ( 3): 613–22。doi : 10.1083 /jcb.149.3.613。PMC 2174843。PMID 10791975。
- ^ Casson CN、Shin S (2013 年 12 月)。「宿主細胞の細胞質 に侵入する細菌病原体に対するインフラマソーム媒介細胞死: レジオネラ・ニューモフィラからの教訓」。Frontiers in Cellular and Infection Microbiology。3 : 111。doi : 10.3389 / fcimb.2013.00111。PMC 3873505。PMID 24409420。
- ^ Jiménez Fernández D, Lamkanfi M (2015 年 3 月). 「炎症性カスパーゼ: 炎症と細胞死の重要な調節因子」.生物化学. 396 (3): 193–203. doi : 10.1515/hsz-2014-0253 . hdl : 1854/LU-5928516 . PMID 25389992.
外部リンク
- 米国国立医学図書館の医学主題標目表(MeSH)におけるカスパーゼ 11
