トルエンの毒性

トルエンの毒性
トルエンの化学構造
専門	救急医療

トルエン毒性とは、トルエンが体に 及ぼす有害な影響を指します。

トルエンの25%～40%は肺からそのまま吐き出されますが、大部分は他の経路で代謝され排泄されます。トルエン代謝の主な経路は、シトクロムP450（CYP）スーパーファミリーのメンバーによるベンジルアルコールへの水酸化です。 ^[1]トルエン代謝に重要なCYPは、CYP1A2、CYP2B6、CYP2E1、CYP2C8、およびCYP1A1の5つです。^[2]最初の4つは、トルエンからベンジルアルコールへの水酸化に関与しているようです。 CYP2E1はトルエンの水酸化における主要な酵素のようで、トルエン代謝の約44%を占めます。^[1]ただし、民族によって大きく異なり、たとえばフィンランド人では主要な酵素はCYP2B6です。 CYP2E1はベンジルアルコールとp-クレゾールの生成を触媒しますが^{[1] [2]}、CYP2B6は比較的少量のp-クレゾールしか生成しません^[2]。

ヒトでは、ベンジルアルコールはアルコール脱水素酵素ではなくCYPによってベンズアルデヒドに代謝されると考えられているが、^[3]この考え方は普遍的ではないようだ。^{[4] [5]}ベンズアルデヒドは次に、主にミトコンドリアアルデヒド脱水素酵素-2 （ALDH-2）によって安息香酸に代謝されるが、細胞質ALDH-1によって代謝されるのはごくわずかである。^[5]

安息香酸は、ベンゾイルグルクロニドまたは馬尿酸に代謝される。^{[4] [6]}ベンゾイルグルクロニドは、安息香酸とグルクロン酸の反応によって生成され、安息香酸の排出の10～20%を占める。馬尿酸はベンゾイルグリシンとしても知られ、安息香酸から2段階で生成される。まず、安息香酸は、ベンゾイルCoA合成酵素によってベンゾイルCoAに変換され、次にベンゾイルCoAは、ベンゾイルCoA：グリシンN-アシルトランスフェラーゼによって馬尿酸に変換される。^[7]馬尿酸は、トルエンの主な尿中代謝物である。^[4]

環水酸化によるクレゾールの生成は、トルエンの代謝におけるマイナーな経路である。クレゾールの大部分は尿中に変化せずに排泄されるが、p-クレゾールとo-クレゾールの一部は抱合体として排泄される。ラットの研究では、p-クレゾールは主にグルクロン酸抱合体と結合してp-クレシルグルクロン酸抱合体を生成することが示されているが、これはヒトには当てはまらない可能性がある。^[8] o-クレゾールは、尿中にほとんど変化せずに排泄されるか、グルクロン酸抱合体または硫酸抱合体として排泄されると思われる。^[9] m-クレゾールがトルエンの代謝物として生成されるかどうかについては、議論があるようだ。^{[4] [10]}

トルエンにさらされると、通常、他のいくつかの化学物質にも同時にさらされます。^{[4]トルエンへの曝露は}ベンゼンと同時に起こることが多く、それらはある程度同じ酵素によって代謝されるため、相対的な濃度によって排出速度が決まります。^[4]もちろん、トルエンの排出に時間がかかるほど、害が大きくなる可能性があります。

トルエンにさらされた人の喫煙と飲酒の習慣は、トルエンの排出を部分的に左右する。研究では、少量の急性エタノール摂取でも、血液からのトルエンの分布または排出が著しく減少し、組織への曝露が増加する可能性があることが示されている。^[11]他の研究では、慢性的なエタノール摂取は、CYP2E1の誘導を介してトルエン代謝を促進する可能性があることが示されている。^[12]喫煙は、おそらく酵素誘導の結果として、体内からのトルエンの排出率を高めることがわかっている。^[13]

食事もトルエンの排泄に影響を与える可能性があります。低炭水化物食と断食はどちらもCYP2E1を誘導し、結果としてトルエンの代謝を増加させることが示されています。^[12]低タンパク質食は総CYP含有量を減少させ、それによって薬物の排泄率を低下させる可能性があります。^[12]

馬尿酸は長い間、トルエン暴露の指標として使われてきましたが、^[14]その妥当性については疑問があるようです。^{[15]ヒトは内因性馬尿酸を大量に産生しますが、食事、医療処置、}アルコール摂取などの要因によって個人間および個人内の変動が見られます。 ^[15]このことは、馬尿酸がトルエン暴露の信頼性の低い指標である可能性があることを示唆しています。^{[15] [16]}トルエン暴露の従来のマーカーである尿中馬尿酸は、暴露者と非暴露者を区別するのに十分な感度がないことが示唆されています。^[17]このことから、トルエン暴露のマーカーとして他の代謝物の調査が行われました。^[16]

尿中o-クレゾールは、馬尿酸とは異なり、未曝露の被験者では検出可能なレベルでは検出されないため、トルエン曝露のバイオモニタリングにはより信頼性が高い可能性がある。 ^{[16] o-}クレゾールは、馬尿酸よりもトルエン曝露の感度が低いマーカーである可能性がある。[18] o-クレゾールはトルエン排泄量全体の1%未満を占めるため、o-クレゾール排泄はトルエン曝露を測定するための信頼性の低い方法である可能性がある。^[14]

ベンジルメルカプツール酸は、トルエンの微量代謝物であり、ベンズアルデヒドから生成される。^[19]近年の研究では、尿中のベンジルメルカプツール酸がトルエン暴露の最良のマーカーであると示唆されている。その理由は、暴露されていない被験者では検出されないこと、低濃度では馬尿酸よりも感度が高いこと、飲食の影響を受けないこと、約15 ppmまでのトルエン暴露を検出できること、馬尿酸やo-クレゾールよりもトルエンと定量的な関係が良好であることなどである。^{[20] [21]}

重篤な行動への悪影響は、慢性的な職業上の暴露^[22]や、意図的な溶剤の吸入に関連するトルエン乱用^[23]と関連することが多い。長期のトルエン暴露は、精神器質症候群^[24]、 視覚誘発電位（VEP）異常^[24]、中毒性多発神経障害、小脳、認知、錐体路機能障害^{[23]、[24]、} 視神経萎縮、聴覚障害^{[25] 、 [26] 、}脳病変^[23]などの影響と関連することが多い。

トルエンの長期使用（特に反復断薬）による神経毒性作用は、小脳皮質内のGABA受容体のダウンレギュレーションによって姿勢性振戦を引き起こす可能性がある。^[23]ベンゾジアゼピンなどのGABA作動薬による治療は、トルエン誘発性の振戦および運動失調をある程度軽減する。^[23]薬物治療の代替手段は、腹側中間核（vim）視床切除術である。^[23]トルエンの乱用に関連する振戦は、一過性の症状ではなく、溶剤乱用を中止した後も続く不可逆的かつ進行性の症状であると思われる。^[23]

低レベルのトルエンへの曝露がアストロサイト前駆細胞の分化を阻害する可能性があるという証拠がいくつかあります。 ^[27]これは成人にとって大きな危険ではないようですが、胎児の発育の重要な段階で妊婦がトルエンに曝露すると、神経細胞の発達に深刻な障害を引き起こす可能性があります。^[27]

• ATSDR - 環境医学のケーススタディ: トルエンの毒性 米国保健福祉省 (パブリック ドメイン)