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クッシング病は、下垂体前葉からの副腎皮質刺激ホルモン（ACTH）の分泌増加（二次性高コルチゾール症）を特徴とするクッシング症候群の原因の 1 つです。これは、多くの場合、下垂体腺腫（特に下垂体好塩基性）の結果、または副腎によるコルチゾールの合成を刺激する視床下部CRH（副腎皮質刺激ホルモン放出ホルモン）の過剰産生（三次性高コルチゾール症/高コルチゾール症）によるものです。外因的に投与されたコルチコステロイドによるクッシング症候群を除外すると、下垂体腺腫は内因性クッシング症候群の 80% の原因となります[ 3 ]。この疾患の馬版は、下垂体中間部機能不全です。
これは異所性クッシング症候群や外因性ステロイドの使用と混同してはならない。[ 4 ]
クッシング病の症状は、他の原因によるクッシング症候群の症状と似ています。[ 5 ]クッシング病の患者は通常、過剰なコルチゾールまたはACTHの存在に起因する1つ以上の徴候と症状を示します。[ 6 ]まれではありますが、クッシング病の患者の中には、大きな下垂体腫瘍（マクロ腺腫）を持つ人もいます。血中コルチゾール値の上昇に関連する重度のホルモン作用に加えて、大きな腫瘍は隣接する構造を圧迫する可能性があります。[ 7 ]これらの腫瘍は、目からの情報を伝える神経を圧迫し、周辺視野の低下を引き起こす可能性があります。緑内障や白内障もクッシング症候群で発生する可能性があります。小児では、2つの主な症状は肥満と身長の伸びの低下です。[ 8 ]
症候群自体には真の病理学的徴候や症状がないため、臨床診断は下記の症状の1つ以上が存在することに基づいて行う必要があります。[ 7 ]男性患者によく見られる症状は、紫色の線条、筋萎縮、骨粗鬆症、腎結石です。[ 8 ]
クッシング病の一般的な兆候と症状は以下のとおりです。
クッシング病の比較的まれな兆候と症状には、以下のようなものがあります。
診断はまずクッシング症候群（高コルチゾール血症）の診断によって行われますが、最も特徴的な症状は患者のごく一部にしか現れないため、臨床的に診断することは困難な場合があります。[ 11 ]生化学的診断検査には、唾液および血清コルチゾール検査、24時間尿中遊離コルチゾール（UFC）検査、デキサメタゾン抑制試験（DST）などがあります。単一の検査で完璧なものはなく、適切な診断を行うには常に複数の検査を使用する必要があります。[ 8 ]クッシング病の診断は、医師、内分泌専門医、放射線科医、外科医、臨床化学医が関わる学際的なプロセスです。[ 8 ]多くの場合、真のクッシング病と偽クッシング病（非腫瘍性高コルチゾール血症）を区別することは困難です。[ 12 ]
クッシング症候群と診断されたら、原因究明の第一歩は血漿副腎皮質刺激ホルモン（ACTH）濃度を測定することです。濃度が常に1.1 pmol/L未満の場合、コルチコトロピン非依存性と分類され、クッシング病の診断には至りません。このような場合、次のステップはCTによる副腎画像検査です。[ 13 ]血漿コルチコトロピン濃度が常に3.3 pmol/Lを超える場合は、コルチコトロピン依存性クッシング症候群である可能性が最も高いです。中間値は慎重に解釈する必要があり、コルチコトロピン依存性を確認するためにコルチコトロピン放出ホルモン（CRH）テストが推奨されます。コルチコトロピン依存性クッシング症候群と診断された場合、次のステップはクッシング病と異所性コルチコトロピン症候群を区別することです。これは、CRH、高用量DST、下垂体MRI、両側下錐体静脈洞サンプリング（IPSS）などの技術を組み合わせて行われます。
一般的に、デキサメタゾン抑制試験（DST）には、一晩試験と48時間試験の2種類が用いられます。[ 8 ]どちらの試験でも、血漿コルチゾール値が50 nmol/Lを超えるとクッシング病の兆候となります。[ 8 ]ただし、クッシング病患者の3～8%は、デキサメタゾン抑制能が保持されているため、検査結果が陰性となります。[ 8 ]クッシング病ではない患者または健康な患者の場合、偽陽性率は30%です。[ 8 ] 48時間DSTは、特異性が高く、適切な指導があれば外来患者でも実施できるため有利です。[ 8 ]高用量48時間DSTでは、 デキサメタゾン2mgを48時間6時間ごとに投与するか、8mgを1回 投与します。[ 8 ] 48時間低用量DSTでコルチゾールの抑制が30%以上認められた場合は、この検査は不要です。[ 8 ]これらの検査は、下垂体腺腫と非下垂体腫瘍のグルココルチコイド感受性に基づいています。[ 8 ]
副腎皮質刺激ホルモン放出ホルモン（CRH）またはその他の薬剤を投与するACTH刺激試験により、この病態を異所性ACTH分泌と鑑別することができます。クッシング病の患者では、腫瘍細胞が刺激されて副腎皮質刺激ホルモンが放出され、血漿副腎皮質刺激ホルモン濃度の上昇が検出されます。 [ 8 ]これは異所性副腎皮質刺激ホルモン症候群ではまれにしか起こらないため、この2つの病態を鑑別するのに非常に有用です。[ 8 ]異所性の場合、血漿ACTHおよびコルチゾール濃度は変化しません。下垂体関連の場合、両方の濃度が上昇します。CRH試験では、組換えヒトまたはウシ配列CRHを使用し、100μgを静脈内急速投与します。クッシング病を検出するためのCRH試験の感度は、15分後と30分後に血漿濃度を測定した場合93%です。[ 8 ]しかし、この試験は高コストで複雑なため、最終手段としてのみ使用されます。[ 11 ]
下垂体のCTまたはMRIでは、ACTH分泌腫瘍が存在する場合、それを確認できることもあります。しかし、クッシング病患者の40%では、MRIで腫瘍を検出できません。[ 8 ]下垂体クッシング病と診断された261人の患者を対象としたある研究では、手術前にMRIを使用して下垂体病変が特定されたのはわずか48%でした。MRIで特定された腫瘍と手術中にのみ発見された腫瘍の平均サイズは、いずれも6mmでした 。[ 14 ]
IPSS（下錐体静脈洞サンプリング）またはBIPSS（両側IPSS）は、下垂体性クッシング症候群と異所性または副腎性クッシング症候群を鑑別するために使用される、より正確ではあるが侵襲的な検査である。 [ 15 ]下垂体MRI画像と生化学的診断検査が確定診断に至らなかった場合、診断を確定するためにBIPSSによる副腎皮質刺激ホルモン勾配サンプルが必要となる。[ 8 ]基礎中枢：末梢比が2：1を超える場合、またはCRH投与時の比が3：1を超える場合は、クッシング病を示唆する。[ 8 ]この検査は、クッシング病と異所性副腎皮質刺激ホルモン症候群を鑑別するためのゴールドスタンダードであり、[ 8 ]クッシング病に対する感度と特異度は94％であり、 [ 11 ]合併症の発生率は非常に低い。[ 16 ]
使用される別の診断検査は、尿中遊離コルチゾール（UFC）検査で、腎臓から尿中に排泄される過剰なコルチゾールを測定します。正常値の4倍以上のコルチゾール値が出た場合は、クッシング病である可能性が高いです。[ 8 ] [ 11 ]この検査は、通常の高コルチゾール血症の期間を除外するために3回繰り返す必要があります。[ 11 ] UFC検査の特異度は81%であるため、偽クッシング状態、睡眠時無呼吸、多嚢胞性卵巣症候群、家族性糖質コルチコイド抵抗性、甲状腺機能亢進症による偽陽性率が高いです。[ 11 ]
深夜または真夜中の唾液コルチゾール検査は、採取が容易で室温で安定しているため、外来患者にも適用できることから支持を集めている。[ 8 ]この検査は遊離循環コルチゾールを測定し、感度と特異度はともに95～98%である。[ 8 ] [ 11 ]この検査は特に小児の診断に有用である。[ 8 ]
クッシング病の第一選択治療は、ACTH分泌性下垂体腺腫の外科的切除です。この手術では、経蝶形骨手術（TSS）により腫瘍を除去します。[ 17 ]蝶形骨洞へのアクセスには、経鼻アプローチ（鼻孔経由）または下唇アプローチ（上唇の下の切開経由）の2つの選択肢があります。鼻孔の大きさ、病変の大きさ、外科医の好みなど、多くの要因により、一方のアクセス経路が他方よりも選択されます。[ 18 ]腫瘍と下垂体の間に明確な境界がない腫瘍もあるため、腫瘍の位置を特定するには、下垂体を慎重に切断する必要がある場合があります。[ 19 ]初回手術で腫瘍が特定された患者では、初回手術で腫瘍が見つからなかった患者と比較して、切除が成功する確率が高くなります。 TSSを受けた微小腺腫患者の全体的な寛解率は65%～90%の範囲であり、巨大腺腫患者の寛解率は65%未満である。[ 19 ]初回手術後に疾患が持続している患者は、活動性の持続性疾患が明らかになった時点で下垂体手術を繰り返すが、再手術の成功率は低く、下垂体機能不全のリスクが増加する。[ 19 ]
下垂体放射線療法は、経蝶形骨手術が不成功に終わった後の術後持続性高コルチゾール血症の治療のもう一つの選択肢である。[ 20 ]外部照射下垂体放射線療法は、小児クッシング病のより効果的な治療法であり、治癒率は80～88%である。下垂体機能低下症、特に成長ホルモン欠乏症は、この治療の最も一般的な晩期合併症として報告されている。クッシング病に対する下垂体放射線療法を受けた患者の36%と68%にGHDが報告されている。[ 20 ]
両側副腎摘出術は、コルチゾール値を即座に低下させ、高コルチゾール血症をコントロールするもう1つの治療法です。しかし、この治療法では生涯にわたる糖質コルチコイドと鉱質コルチコイドの補充療法が必要となるため、患者教育が必要です。この治療法の主な合併症の1つは、 CD患者の8～29%で副腎摘出術後に腫瘍の増殖とACTH分泌が増加することによって引き起こされるネルソン症候群の進行です。[ 21 ]
術後回復期には、治癒判定のためにコルチゾール値を検出する目的で、患者は24時間尿サンプルと血液サンプルを採取します。検出限界値に近いコルチゾール値は治癒とみなされます。ステロイド離脱のため、患者にはステロイドなどのホルモン補充療法が行われます。尿と血液サンプルの採取が完了したら、副腎離脱に伴う症状を軽減するために、患者はプレドニゾンなどの糖質コルチコイドに切り替えるよう指示されます。ミトタンも使用されます[ 22 ]。
1993年から2002年の間に米国の病院の全国代表サンプルで行われたクッシング病に対するTSSの3,525例の研究で、以下の結果が明らかになった。院内死亡率は0.7%、合併症率は42.1%であった。尿崩症（15%）、体液および電解質異常（12.5%）、神経学的欠損（5.6%）が最も一般的な合併症であった。この研究の分析によると、術前併存疾患のある患者では合併症が発生しやすいことが示された。64歳以上の患者は、有害な転帰と長期入院となる可能性が高かった。女性は男性に比べて有害な転帰となる可能性が0.3倍低かった。[ 23 ]
クッシング病の症例はまれであり、この疾患に関する疫学的データはほとんど入手できません。スペインのビスカヤの住民を対象に実施された 18 年間の研究では、クッシング病の有病率は0.004% と報告されています。 [ 24 ]新規診断症例の平均発生率は、年間 100 万人あたり 2.4 件でした。この疾患は、発症から 3〜6 年後に診断されることが多いです。[ 24 ]いくつかの研究では、クッシング病は男性よりも女性に多く、その比率は 3〜6:1 であることが示されています。[ 25 ] [ 26 ]さらに、影響を受けた女性のほとんどは 50 〜 60 歳でした。高血圧の有病率とグルコース代謝の異常は、未治療の症例における死亡率と罹患率の主要な予測因子です。 [ 24 ]クッシング病の死亡率は 10～11% と報告されており、[ 24 ] [ 27 ]死亡の大部分は血管疾患によるものです。[ 9 ] [ 24 ] 45～70 歳の女性は男性よりも死亡率が有意に高いです。[ 24 ]さらに、この疾患は時間とともに進行的に増加しています。この傾向の理由は不明ですが、診断ツールの改善と発生率の上昇が 2 つの可能性のある説明です。[ 24 ]
このコルチゾールの分泌増加に関連する疾患は、1910年にこの疾患の特異な症例を診察したアメリカの神経外科医ハーヴェイ・クッシングによって1912年に記述されました[ 28 ] [ 29 ]。その症例は、痛みを伴う肥満、無月経、多毛症（異常な毛髪の成長）、二次性徴の発達不全、水頭症、脳緊張などの症状を呈した23歳の女性、ミニー・G.でした[ 3 ] 。この症状の組み合わせは、当時まだ医学的疾患として記述されていませんでした[ 3 ] 。しかし、クッシングは、ミニーの症状は下垂体の機能不全によるものであり、副腎腫瘍に関連する症状に似ていると確信していました。この確信と、下垂体前葉の3 つの細胞型に関する知識に基づき、クッシングは、好酸性細胞による下垂体機能亢進症(好酸性細胞からの過剰分泌) が先端巨大症の原因であるならば、好塩基球の過剰が、性機能障害 (女性では無月経、男性では勃起不全) を伴う別の下垂体疾患に関与しており、ミニーの症状を説明できるのではないかと仮説を立てた。[ 3 ]クッシングによる実験的証拠と症例報告により、1932 年に、クッシング病の原因として下垂体好塩基球増加症に関する論文が発表された。この論文では、クッシングにちなんで名付けられたこの疾患の臨床症状が記述されている。[ 30 ] [ 31 ]クッシングの脳下垂体に関するモノグラフに記載されている高コルチゾール症の12例のうち、67%は症状発現後数年以内に死亡したが、ミニー・Gは脳下垂体腫瘍の治療を一切受けていないにもかかわらず、症状発現後40年以上生存した。[ 3 ]長期生存は当時ミニーの症例を特異なものにした。ミニーの死後解剖が拒否されたため、この生存の理由は謎のままである。 [ 3 ]しかし、J・エイダン・カーニーが統計的証拠に基づいて提唱した最も可能性の高い説明は、ミニーが抱えていた可能性のある好塩基球腺腫が部分梗塞を起こし、症状が退縮したというものであった。[ 3 ]もう一つの仮説は、ミニーが原発性色素性結節性副腎皮質疾患（PPNAD）を患っていた可能性があり、それがクッシング症候群（カーニー複合体）と関連している場合、まれに後者の症状が自然に寛解することがあるというものである。[ 3 ]
1924年、ソ連の神経学者ニコライ・イツェンコは、下垂体腺腫の患者2例について報告した。その結果生じた副腎皮質刺激ホルモンの過剰分泌により、副腎から大量のコルチゾールが産生された。この影響を考慮し、東欧やアジアの一部の国では、この疾患の名称にイツェンコの名が加えられ、イツェンコ・クッシング病と呼ばれるようになった。