Loading article…
| クロストリディオイデス・ディフィシル毒素B | |||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
 PDBエントリー2BVMからのUDPとグルコースを示すC. difficileグルコシルトランスフェラーゼ毒素Bの構造。[1] | |||||||
| 識別子 | |||||||
| 生物 | |||||||
| シンボル | 毒素B | ||||||
| 代替記号 | tcdB | ||||||
| エントレズ | 4914074 | ||||||
| 電子データ | 2BVM | ||||||
| RefSeq (プロテイン) | YP_001087135.1 | ||||||
| ユニプロット | P18177 | ||||||
| その他のデータ | |||||||
| EC番号 | 2.4.1.- | ||||||
| 染色体 | ゲノム: 0.79 - 0.8 Mb | ||||||
| |||||||
| TcdB毒素N末端ヘリカルドメイン | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 識別子 | |||||||||
| シンボル | 翻訳: | ||||||||
| パム | PF12918 | ||||||||
| |||||||||
| TcdA/TcdB 触媒糖転移酵素ドメイン | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 識別子 | |||||||||
| シンボル | 翻訳: | ||||||||
| パム | PF12919 | ||||||||
| |||||||||
| ペプチダーゼC80ファミリー | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 識別子 | |||||||||
| シンボル | ペプチダーゼ_C80 | ||||||||
| パム | PF11713 | ||||||||
| インタープロ | 著作権 | ||||||||
| |||||||||
| TcdA/TcdB 孔形成ドメイン | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 識別子 | |||||||||
| シンボル | TcdA_TcdB_孔 | ||||||||
| パム | PF12920 | ||||||||
| TCDB | 1.C.57 | ||||||||
| OPMスーパーファミリー | 199 | ||||||||
| OPMタンパク質 | 6oq6 | ||||||||
| |||||||||
クロストリディオイデス・ディフィシル毒素B（ TcdB）は、クロストリディオイデス・ディフィシル菌が産生する細胞毒素である。これは、クロストリディオイデス・ディフィシル菌が産生する2種類の主要な毒素のうちの1つであり、もう1つは関連するエンテロトキシン（毒素A）である。どちらも非常に強力で致死的である。 [2] [3]
構造
毒素B（TcdB）は、分子量270 kDa、等電点pl4.1の細胞毒素です。 [4]毒素Bには、触媒、システインプロテアーゼ、転座、受容体結合の4つの異なる構造ドメインがあります。[5] N末端グルコシルトランスフェラーゼ触媒ドメインにはアミノ酸残基1～544が含まれ、システインプロテアーゼドメインには残基545～801が含まれます。さらに、転座領域にはアミノ酸残基802～1664が組み込まれ、受容体結合領域はC末端領域の一部であり、アミノ酸残基1665～2366が含まれます。[5]
毒素Bのグリコシル化活性は、N末端触媒領域（残基1〜544）で起こる。この領域は、細胞毒性活性とは無関係に基質をグリコシル化する。[6]しかし、受容体結合領域の小さな欠失は、毒素Bの活性を減弱させる。[6]転座領域には疎水性の茎のような構造が含まれており、残基958〜1130が膜貫通孔を形成するのに役立つ可能性がある。[5] C末端反復領域（CRR）を含む受容体結合領域は、TcdB膜相互作用を増加させるが、孔形成には関与しない。[7]さらに、システインプロテアーゼと転座領域はどちらも、転座と受容体結合において重要な機能的役割を果たす複雑な構造をしている。[8]しかし、アミノ酸の転座領域を欠失すると、細胞毒性活性は4倍減少する。システインプロテアーゼと転座領域の大部分は疎水性タンパク質を保持しており、細胞膜を通過するTcdBやその他の毒素へのアクセスを示しています。[ 8 ]
受容体結合ドメイン
TcdB のC 末端(図 2 の緑色の領域) には、アミノ酸残基 1831～2366 を含む複合反復オリゴペプチド(CROP)と呼ばれる領域が含まれています。[9]これらの CROP は、19～24 個のアミノ酸の短い繰り返し (SR)、約 31 個のアミノ酸の長い繰り返し (LR)、毒素 A、および毒素 B を構成します。 [9] [10] TcdB CROP 領域は、19 個の SR と 4 個の LR で構成されています。この SR と LR 領域により、細胞表面の糖部分との結合を助ける細胞壁結合モチーフの形成が可能になります。[9]
精製
C. difficile細胞培養物から毒素 B を精製するためには、毒素 B の合成を促進するブレインハートインフュージョンブロスが使用される。 [11]濾過法は、C. difficileの上清からの毒素 B の精製を容易にする。上清の毒素濃度は、生物細胞数に比例する。多くの研究により、毒素の大部分は対数増殖期後期または定常期初期に放出され、したがって毒素 B は細胞によって継続的に分泌されると提案されている。[2]毒素 B の精製にはさまざまな研究で多くの方法が採用されているが、大多数の研究では、ゲル濾過またはイオン交換クロマトグラフィーの代わりに、限外濾過硫酸アンモニウムの濃縮または沈殿を伴う方法が使用されている。さらに、イオン交換クロマトグラフィー法の有効性は、TcdA と TcdB を区別するのに役立ちます。[要出典]
関数
グルコシル トランスフェラーゼの触媒スレオニン残基が、標的細胞内のRhoファミリー、Rac、Cdc42などの小さなGTPaseファミリーを不活性化すると、シグナル伝達機構が乱れ、アクチン細胞骨格、細胞間接合、アポトーシスの機能不全につながります（図5）。[12] [13] [14] Rhoはアクチンストレスファイバーの活動を誘導します。Racタンパク質は、膜の波打ちとNADPH酸化酵素好中球の活動を制御します。Cdc42は、糸状仮足におけるFアクチンフィラメントの形成を制御します。[要出典]
細胞毒性
いくつかの研究により、哺乳類細胞におけるTcdBの存在は、細胞 形態と細胞シグナル伝達に急速な変化をもたらすことが実証されている。短期間で、細胞は少量のTcdBとTcdAでプラークの外観を示す。さらに、細胞が中毒になった後の細胞死は、これらの毒素の大きな影響である。Dontaらによる調査では、TcdBはチャイニーズハムスター卵巣細胞、ヒト子宮頸部上皮細胞、マウス副腎細胞、ラット肝細胞、ラット星状細胞などの他の哺乳類細胞にも深刻な影響を与えることが示唆されている（図3）。[15] [16]
細胞傷害活性は細胞の種類によって異なり、4倍から200倍の範囲になります。一般的に、細胞がTcdBに感染すると、構造的完全性が失われるだけでなく、F-アクチン フィラメントも減少します。[17] TcdBによる細胞の丸みは2時間以内に収まりますが（図4）、細胞死に至ると約24時間かかります。[15] C. difficile関連下痢症（CDAD）に関しては、細胞が細胞骨格 アクチンフィラメントの完全性を失うと、その正常な機能も失われるため、細胞変性の影響は実際の細胞死よりも重大です。[要出典]
小さなGTPaseへの影響
宿主細胞内での TcdB による細胞毒性活性の原因は、主に受容体エンドサイトーシスを介して媒介されます[引用が必要]。酸性 エンドソームは毒素 B が細胞質に入ることを可能にします。この現象は結合受容体領域によって起こり、毒素が宿主細胞に入ることを可能にします[引用が必要]。宿主細胞の細胞質へのアクセスを介して、TcdB は、 Cdc42と Rac のスレオニン35とRho のスレオニン37のグリコシル化のプロセスによって、 Rho ファミリーのメンバーであるRacとCdc42などの小さなGTPase (図 5) を不活性化します。[18] [19]これらのRho GTPaseは、アクチン細胞骨格の組織化を担う真核細胞の細胞質に遍在しています。細胞質内の毒素は、細胞の丸みと膜のブレブ形成の結果としてアクチンフィラメントの凝縮を引き起こし（図3）、最終的にはアポトーシスにつながります。[20] [21] TcdBは、細胞の動態と形態に重大な変化を引き起こします。図3は、毒素Bが細胞表面に及ぼす可能性のある影響、つまり膜のブレブ形成（黒矢印）を示しています。[22]さらに、TcdBはRho GTPaseを不活性化します。その結果、細胞間接合が破壊され、毒素Bの上皮透過性と管腔内の体液蓄積が促進されます。これが、 C. difficile関連下痢症（CDAD）の主な原因物質の1つです（図5）。[23] [24]
さらに、 TcdBによるUDP-グルコースの加水分解速度は、TcdAの約5倍です。[25]いくつかの研究では、Rhoは、細胞膜の細胞質側で起こるプレニル化とカルボキシメチル化を介して翻訳後修飾を示し、その結果、GTPからGDPへの交換が起こることが示されています。[26] TcdBがRhoや他の小さなGTPaseに結合すると、GTPはGDPに加水分解され、GTP結合型（活性）からGDP結合型（不活性）になります（図5）。さらに、この交換活性は、細胞の細胞質内のグアニン因子によって制御されています。 [27]
シグナル経路の障害
Rho、 Rac、Cdc42の細胞調節は、細胞骨格のアクチンフィラメント付近以外にも影響を及ぼします（図4）[17]。これらの小さなGTPaseは、ミトゲン活性化プロテインキナーゼキナーゼ（MAPKK）を介してシグナルを調節する細胞周期に組み込まれています。[28]アクチンフィラメントに関与していない細胞の生理学的部分の一部は、すぐには細胞の丸みや細胞死を引き起こさないかもしれませんが、下流の経路の活動でアクチンフィラメントの劣化、そして最終的には細胞死につながる可能性があります。[17]
1993年にShoshanらが行った研究では、TcdBを持つ細胞がホスホリパーゼA2の活性を変化させることが示された。これはアクチン 細胞骨格の破壊とは独立した出来事であった。[29] Shoshanらはまた、TcdBがホスホリパーゼDを介してRhoタンパク質を不活性化することで受容体シグナル伝達活性を阻害することを示した。[29]
孔形成
TcdBはクラスリンを介したエンドサイトーシスを介して細胞内部にアクセスします。[30]毒素Bが細胞質の一部である場合、グルコシルトランスフェラーゼはエンドソーム膜を通過します。これによりpHが低下し、転座が誘導され、最終的に転座領域残基（958–1130）の形態変化が起こります。 [31]疎水性領域は宿主膜に埋め込まれ、グルコシルトランスフェラーゼドメインが通過できる細孔を形成します。[31]酸性環境で細胞がTcdBに感染すると、毒素が弱まり、形状の再編成が起こります（図6）。[31]酸性pHの結果として、TcdBはトリプトファンの元の蛍光、プロテアーゼの感受性、および疎水性表面に明確な違いを示します。[31]別のグループは、酸性化が毒素の構造変化をもたらし、さらに重要なことに、孔の形成を助けることを示した。[7]推定転座領域（図2）は約801〜1400個のアミノ酸で構成され、そのうち残基958〜1130は疎水性であり、膜貫通孔の形成に関与している。[20]大部分の研究では、TcdB株630を使用して、 C. difficile毒素の孔形成活性を示した。[31]
pHによる誘導
TcdBのタンパク質分解による切断の効果が細胞表面で起こるのか、それとも酸性 エンドソームで起こるのかを見るために、研究ではエンドソームのv型H + -ATPaseを阻害することが知られているバフィロマイシンA1を使用しました。これはエンドソームの酸性度を低下させます。[31] TcdBの生理的な取り込み経路は、TcdBによる細胞変性活性を防ぎます。[31] TcdBを37℃で細胞表面に結合させた後、細胞を酸性条件（pH 4.0）に5分間置いたところ、形状の再配置と丸みが観察されました。しかし、丸みを帯びた細胞を同様のパラメータで中性pH（7.0）でさらに1時間インキュベートしたところ、細胞の丸みは観察されませんでした。[15] [31]両方の研究は、毒素Bが細胞質へのアクセスに重要なタンパク質分解切断特性を持つことを示しました。[7] [15] [31]エンドソームのpHが酸性になるとTcdBのトポロジー変化が起こる（図6）。[7]
遺伝学
TcdBタンパク質をコードする遺伝子tcdBは、 19.6 kbの染色体領域内に位置しています。これは病原性遺伝子座またはPaLocとして知られています（図2）。[32] [33] tcdBのオープンリーディングフレーム（ORF）の長さは7,098ヌクレオチドです。 [17] PaLoc領域の主要な毒素遺伝子の他に、 PaLoc領域でコードする他の3つの補助遺伝子、 tcdR（L）、tcdC（R）、および中央のtcdEがあることに言及することが重要です。これらの遺伝子は、TcdAおよびTcdBの発現を制御するのに役立ちます。また、細胞から毒素を分泌または放出するのにも役立ちます。 [17] tcdBとtcdAの間に位置するtcdE遺伝子はホリンタンパク質に類似しており、そのためtcdEはTcdAとTcdBの放出または分泌を促進し、結果として宿主細胞膜の透過性を高める促進遺伝子として働くことが示唆されている。[17]
,encoding_the_large_clostridial_toxins(LCTs)_involved_in_C._difficile_infections_CDI.png/500px-Archetypical_Pathogenicity_Locus_(PaLoc),encoding_the_large_clostridial_toxins(LCTs)_involved_in_C._difficile_infections_CDI.png)
毒素検出
C. difficileには様々なサイズのプラスミドが存在する。検出された分子量は 2.7x10 6から100x10 6の範囲であるが、プラスミドのサイズは毒性と相関関係を示さない。C . difficileの毒素 B レベルを検出するために、臨床医はPMC患者の便検体から得た細胞培養アッセイを広く使用している。[2] [3]細胞培養アッセイは、少量の毒素 B が細胞を丸くする可能性があるため、 C. difficileの毒性を検出するための「ゴールドスタンダード」と見なされており(図 4)、臨床検査室が TcdB によって引き起こされる CDAD との相関関係を調べることは大きな利点である。[2] [3] PMC患者の便検体では大型クロストリジウム毒素（LCT）の細胞毒性活性が認められたが、毒素Aと比較して毒素Bの活性の方が有害な細胞毒性効果があった。 [2]そのため、毒素Aは毒素Bから分離されていない場合にはその活性が弱まる。 [2] [3] C. difficileの毒性の検出は非常に感度が高いが、細胞培養アッセイを使用することで臨床検査室はこの課題を克服することができる。1 pg/mLという少量の毒素Bでも細胞の円形化を引き起こすのに十分である。[2] [3]これが培養組織アッセイを用いてPMC患者の毒性を検出することの主な利点である。[2]臨床検査室では、 PMC患者の糞便中の毒素Bの細胞毒性活性を検出するために、マイクロタイタープレート酵素結合免疫吸着測定法（ELISA）やその他の技術を使用しようとしましたが、その結果は細胞培養アッセイを使用した場合ほど正確ではありませんでした。[2] [3] [34]
生産要素
抗菌剤、例えばクリンダマイシンを培養増殖培地に添加すると、クロストリジウム・ディフィシル培養における細胞毒性活性が4～8倍に増加することが研究で示されている。[35] [36]さらに、抗生物質がPMCの原因に果たす役割が分かっていることから、多くの以前の研究は抗菌剤による毒素産生の影響に焦点を当てていた。その結果、バンコマイシンとペニシリンのレベルの阻害性以下の性質がクロストリジウム・ディフィシルの培養における毒素産生を増加させていると結論付けることができた。[37]毒素産生量は、微生物の増殖培地の使用と相関していた。別の研究では、脳および心臓浸出液ブロスなどの複合培地でTcdBの高レベルの毒素産生が観察されたことが示された。[38] [39]毒性の強い菌の分離では高レベルの毒素が産生された。逆に、毒性の弱い菌の分離では低レベルの毒素が産生された。したがって、毒素の産生は共制御されていることが示されている。毒素を発現するシグナルの調節における環境の関与の背後にあるメカニズムは理解されていないが、試験管内研究では、毒素の発現はカタボライト抑制や抗生物質などのストレスによって強化されることが示されている。[40] [41] [42]別の研究では、十分に特性がわかっている培地でビオチンを制限すると、TcdBの産生が64倍、TcdAの産生が35倍に増加することが示された。これは、C. difficileと0.05nMという少量のビオチンで行われた。[41]他のいくつかの初期の研究では、毒素の産生がストレスや毒素TcdAまたはTcdBのカタボライト抑制に対処するという理論に反論している。[42]また、多くの研究では、他の研究間の相違の主な理由は、毒素産生がC. difficileのすべての分離株で起こらないためであると述べています。[要出典]
臨床的意義
初期の多くの研究では、毒素A（TcdAとしても知られる）が抗生物質関連下痢（AAD）を引き起こす主要な毒素タンパク質であると示唆されてきたが、過去10年ほどの間に研究者らは、毒素B（またはTcdB）が誰も予想していなかったほど病気において重要な役割を果たしていることを明らかにした。この知識により、毒素Bは腸管上皮細胞のタイトジャンクションの開口を引き起こし、毒素が血管透過性を高めて出血を誘発できるようにする主要な毒性因子であると特定された。したがって、これは腫瘍壊死因子α（TNFα）と炎症性インターロイキンが偽膜性大腸炎（PMC）と抗生物質関連下痢（AAD）の主な原因物質であることを確立することにつながる。[2] [3] [43]
毒素Aと、最も重要な毒素Bの関与は、クロストリジウム・ディフィシルによって引き起こされる疾患を決定する重要な要素です。臨床検査室は、抗体および細胞毒性アッセイに基づいて患者の便中のこれらの毒素を特定しました。[44]これらの細菌毒素は、クロストリジウム・ソルデリ 出血毒素（TcsH）、致死毒素（TcsL）、およびクロストリジウム・ノビイアルファ毒素（Tcn α）と関連していることが示されており、したがって、このコホートはクロストリジウム毒素の大きなファミリーになっています。[17]これらの毒素は他の毒素と類似しているため、研究者はそれらを大型クロストリジウム毒素ファミリー（LCT）に分類しています。[9]
TcdBによるベズロトクスマブのメカニズム
ベズロトクスマブは、クロストリジウム・ディフィシル感染症の再発予防のために設計されたヒトモノクローナル抗体です。TcdB の N 末端の X 線結晶構造により、毒素は 3 つのドメイン、すなわちグルコシルトランスフェラーゼドメイン (GTD)、システインプロテアーゼ、および複合反復オリゴペプチド (CROP) ドメインで構成されていることが確認されています。ベズロトクスマブは、TcdB の CROP ドメイン内の 2 つの相同部位に特異的に結合します。X 線結晶構造解析による構造解析では、抗体結合により、推定炭水化物結合ポケットが部分的に閉塞されることが示されています。この考えと一致して、ベズロトクスマブは TcdB の哺乳類細胞への結合を阻害します。[45]
偽膜性大腸炎における役割
PMCの病気の初期段階では、多くの研究でTcdAの方がTcdBよりも強力であると推測されていました。これは、抗生物質による盲腸炎でTcdAの毒素産生がTcdBよりも重篤であったという生体内実験から推測されたものです。[38] [46]その後、いくつかの研究で、TcdBがPMCとADDの病気に大きな役割を果たしていることが示されました。この研究では、 C. difficileはTcdAを産生しないにもかかわらず、病気の症状を示すことが実証されました。 [47]さらに、その後の研究では、精製されたTcdBはTcdAと比較してより致死的なエンテロトキシンであり、腸上皮がひどく損傷して急性の炎症反応を引き起こすことが示されています。[48]毒素に対する理解が深まったことで、研究者はTcdBがTcdAよりもCDIを引き起こす主要な毒性因子であると述べることができました。しかし、TcdAが腸内に存在すると、TcdBの活動がより広範囲に影響を及ぼし、結果として複数の臓器系に影響を及ぼすようになります。[49]さらに、ハムスターにTcdAのワクチンを接種したところ、ハムスターはクロストリジウム・ディフィシル感染症から完全には保護されなかったことが示され、このことからTcdBは非常に致死的で強力であるという結論に至りました。[50]さらに、少量のTcdAと致死量のTcdBを静脈内または腹腔内に注射すると、動物を死に至らしめるのに十分であることが証明されました。したがって、TcdAはTcdBが腸から排出されるのを促進する働きをします。[50]
参照
参考文献
- ^ Reinert DJ、Jank T、Aktories K 、 Schulz GE (2005 年 9 月)。「クロストリジウム ディフィシル毒素 Bの機能の構造的基礎」。Journal of Molecular Biology。351 ( 5): 973– 81。doi :10.1016/j.jmb.2005.06.071。PMID 16054646 。
- ^ abcdefghij Lyerly DM、Krivan HC、Wilkins TD (1988年1月) 。 「クロストリジウム・ディフィシル：その疾患と毒素」。臨床微生物学レビュー。1 (1): 1– 18。doi :10.1128 / cmr.1.1.1。PMC 358025。PMID 3144429 。
- ^ abcdefg Bartlett JG (1990). 「クロストリジウム・ディフィシル：臨床的考察」感染症レビュー. 12 (Suppl 2): S243–51. doi :10.1093/clinids/12.Supplement_2.S243. PMID 2406876.
- ^ von Eichel-Streiber C (1997)。「エンテロトキシン A と細胞毒素 B (クロストリジウム ディフィシル)」。Montecucco C、Rappuoli R (編)。タンパク質毒素と細胞生物学におけるその使用に関するガイドブック。オックスフォード [オックスフォードシャー]: オックスフォード大学出版局。p. 72。ISBN 978-0-19-859954-8。
- ^ abc Albesa-Jové D、Bertrand T、Carpenter EP、Swain GV、Lim J、Zhang J、Haire LF、Vasisht N、Braun V、Lange A、von Eichel-Streiber C、Svergun DI、Fairweather NF、Brown KA (2010 年 3 月)。「SAXS を使用して可視化した Clostridium difficile 毒素 B の 4 つの異なる構造ドメイン」。Journal of Molecular Biology。396 ( 5): 1260– 70。doi :10.1016/ j.jmb.2010.01.012。PMID 20070948 。
- ^ ab Hofmann F, Busch C, Prepens U, Just I, Aktories K (1997 年 4 月). 「Clostridium difficile 毒素 B のグルコシルトランスフェラーゼ活性のホロ毒素の N 末端部への局在」. Journal of Biological Chemistry . 272 (17): 11074–8 . doi : 10.1074/jbc.272.17.11074 . PMID 9111001.
- ^ abcd Barth H, Pfeifer G, Hofmann F, Maier E, Benz R, Aktories K (2001年4月). 「標的細胞におけるクロストリジウム・ディフィシル毒素Bによる低pH誘導性イオンチャネル形成」. Journal of Biological Chemistry . 276 (14): 10670–6 . doi : 10.1074/jbc.M009445200 . PMID 11152463.
- ^ ab Jank T、Aktories K (2008 年5月)。 「クロストリジウムグルコシル化毒素の構造と作用機序：ABCDモデル」。Trends in Microbiology。16 ( 5): 222– 9。doi :10.1016/j.tim.2008.01.011。PMID 18394902 。
- ^ abcd von Eichel-Streiber C、Boquet P、Sauerborn M、Thelestam M (1996年10月)。「大型クロストリジウム細胞毒素 - 小型GTP結合タンパク質を修飾するグリコシルトランスフェラーゼファミリー」。Trends in Microbiology。4 ( 10 ): 375– 82。doi :10.1016/0966-842X(96)10061-5。PMID 8899962 。
- ^ Jank T、Giesemann T、Aktories K (2007 年 4 月)。「Rho グルコシル化 Clostridium difficile 毒素 A および B: 構造と機能に関する新たな知見」。糖鎖生物学。17 (4): 15R – 22R。doi : 10.1093 /glycob/cwm004。PMID 17237138 。
- ^ Meador J、Tweten RK (1988年7月) 。 「クロストリジウム・ディフィシル由来毒素Bの精製と特性評価」。 感染と免疫。56 (7): 1708–14。doi : 10.1128 /iai.56.7.1708-1714.1988。PMC 259466。PMID 3384474。
- ^ Aktories K, Just I (1995年12月). 「クロストリジウム細胞毒素による低分子量GTP結合Rhoタンパク質のモノグルコシル化」. Trends in Cell Biology . 5 (12): 441– 3. doi :10.1016/S0962-8924(00)89107-2. PMID 14732022.
- ^ Dillon ST、Rubin EJ、Yakubovich M、Pothoulakis C、LaMont JT、Feig LA、Gilbert RJ (1995 年 4 月)。「クロストリジウム ディフィシル毒素 A および毒素 B の作用機序における Ras 関連 Rho タンパク質の関与」。感染と 免疫。63 ( 4 ): 1421–6。doi : 10.1128 /iai.63.4.1421-1426.1995。PMC 173169。PMID 7890404。
- ^ Wilkins TD、Lyerly DM (1996年2月)。「クロストリジウム・ディフィシル毒素がRhoを攻撃」。Trends in Microbiology。4 (2): 49– 51。doi :10.1016/0966-842X(96)81508-3。PMID 8820565 。
- ^ abcd Pfeifer G, Schirmer J, Leemhuis J, Busch C, Meyer DK, Aktories K, Barth H (2003 年 11 月). 「Clostridium difficile 毒素 B の細胞内取り込み。真核細胞の細胞質への N 末端触媒ドメインの転座」。Journal of Biological Chemistry . 278 (45): 44535– 41. doi : 10.1074/jbc.M307540200 . PMID 12941936.
- ^ Donta ST、Sullivan N 、 Wilkins TD (1982年6 月)。「組織培養細胞に対する Clostridium difficile 毒素の異なる影響」。Journal of Clinical Microbiology。15 (6): 1157– 8。doi : 10.1128 / jcm.15.6.1157-1158.1982。PMC 272271。PMID 7107845。
- ^ abcdefg Voth DE、Ballard JD (2005 年 4 月)。「クロストリジウム ディフィシル毒素 :作用機序と疾患における役割」。臨床微生物学レビュー。18 (2): 247– 63。doi :10.1128/CMR.18.2.247-263.2005。PMC 1082799。PMID 15831824。
- ^ Just I、Selzer J、Wilm M、 von Eichel-Streiber C、Mann M、Aktories K (1995 年 6 月)。「Clostridium difficile 毒素 B による Rho タンパク質のグルコシル化」。Nature。375 ( 6531 ) : 500– 3。Bibcode : 1995Natur.375..500J。doi : 10.1038 /375500a0。PMID 7777059。S2CID 4334048。
- ^ Just I、Wilm M、Selzer J、Rex G、von Eichel-Streiber C、Mann M、Aktories K (1995 年 6 月)。「Clostridium difficile 由来のエンテロトキシン (ToxA) は Rho タンパク質をモノグルコシル化する」。Journal of Biological Chemistry。270 ( 23): 13932– 6。doi : 10.1074 /jbc.270.23.13932。PMID 7775453。
- ^ ab von Eichel-Streiber C, Warfolomeow I, Knautz D, Sauerborn M, Hadding U (1991 年 11 月). 「クロストリジウム ディフィシル毒素によって誘導される接着細胞の形態変化」(PDF) .生化学協会誌. 19 (4): 1154– 60. doi :10.1042/bst0191154. PMID 1794484.
- ^ Thelestam M、Chaves-Olarte E (2000)。「クロストリジウム・ディフィシル毒素の細胞毒性効果」。クロストリジウム・ディフィシル。微生物学と免疫学の最新トピック。第250巻。pp. 85– 96。doi : 10.1007 / 978-3-662-06272-2_4。ISBN 978-3-642-08668-7. PMID 10981358。
- ^ フィオレンティーニ C、ファッブリ A、ファルツァーノ L、ファットロッシ A、マタレーゼ P、リヴァベーネ R、ドネッリ G (1998 年 6 月)。 「クロストリジウム・ディフィシル毒素Bは腸管培養細胞のアポトーシスを誘導する」。感染症と免疫。66 (6): 2660–5 .土井:10.1128/IAI.66.6.2660-2665.1998。PMC 108253。PMID 9596731。
- ^ Feltis BA、Wiesner SM、Kim AS、Erlandsen SL、Lyerly DL、Wilkins TD、Wells CL（2000年12月）。「クロストリジウム・ディフィシル毒素AおよびBは、上皮透過性を変化させ、HT-29腸管上皮細胞を介した細菌傍細胞遊走を促進する可能性がある」。Shock . 14 （6）： 629–34。doi ： 10.1097 /00024382-200014060-00010。PMID 11131913。
- ^ Johal SS、Solomon K、Dodson S、Borriello SP、Mahida YR (2004 年 6 月)。「クロストリジウム ディフィシル毒素 A の濃度の違いが上皮バリア機能とサイトカインの発現に及ぼす影響」。The Journal of Infectious Diseases。189 ( 11 ): 2110–9。doi : 10.1086/386287。PMID 15143480。
- ^ Ciesla WP、Bobak DA (1998 年 6 月)。「Clostridium difficile 毒素 A および B は、異なる触媒活性 を持つ陽イオン依存性 UDP-グルコース加水分解酵素である」。Journal of Biological Chemistry。273 ( 26): 16021– 6。doi : 10.1074 /jbc.273.26.16021。PMID 9632652 。
- ^ Adamson P, Marshall CJ, Hall A, Tilbrook PA (1992年10月). 「p21rhoタンパク質の翻訳後修飾」. Journal of Biological Chemistry . 267 (28): 20033–8 . doi : 10.1016/S0021-9258(19)88661-1 . PMID 1400319.
- ^ Zhou K, Wang Y, Gorski JL, Nomura N, Collard J, Bokoch GM (1998 年 7 月). 「グアニンヌクレオチド交換因子は Rac および Cdc42 からの下流シグナル伝達の特異性を調節する」. Journal of Biological Chemistry . 273 (27): 16782–6 . doi : 10.1074/jbc.273.27.16782 . PMID 9642235.
- ^ Zhang Y, Dong C (2007 年 11 月). 「ミトゲン活性化キナーゼシグナル伝達の制御メカニズム」.細胞および分子生命科学. 64 (21): 2771– 89. doi :10.1007/s00018-007-7012-3. PMC 11136274. PMID 17726577. S2CID 21440134 .
- ^ ab Shoshan MC、Florin I、Thelestam M (1993年5月)。「クロストリジウム・ディフィシル毒素Bによる細胞ホスホリパーゼA2の活性化 」。Journal of Cellular Biochemistry。52 ( 1): 116– 24。doi : 10.1002/jcb.240520115。PMID 8320270。S2CID 2724637。
- ^ Papatheodorou P、Zamboglou C、Genisyuerek S、Guttenberg G 、Aktories K (2010 年 5 月)。「クロストリジウムのグルコシル化毒素はクラスリン介在エンドサイトーシスを介して細胞内に侵入する」。PLOS ONE。5 ( 5 ) : e10673。Bibcode : 2010PLoSO...510673P。doi : 10.1371 / journal.pone.0010673。PMC 2871790。PMID 20498856。
- ^ abcdefghi Qa'Dan M、 Spyres LM、 Ballard JD (2000 年 5 月)。「pH による Clostridium difficile毒素 B の構造変化」。感染と免疫。68 (5): 2470–4。doi : 10.1128 /IAI.68.5.2470-2474.2000。PMC 97448。PMID 10768933。
- ^ Carter GP、Rood JI 、 Lyras D (2012 年 1 月)。「クロストリジウム ディフィシルの毒性における毒素 A と毒素 B の役割」。Trends in Microbiology。20 ( 1): 21– 9。doi :10.1016/ j.tim.2011.11.003。PMID 22154163 。
- ^ Braun V, Hundsberger T, Leukel P, Sauerborn M, von Eichel-Streiber C (1996年11月). 「Clostridium difficileにおける病原性遺伝子座の単一統合部位の定義」. Gene . 181 ( 1–2 ): 29–38 . doi :10.1016/S0378-1119(96)00398-8. PMID 8973304.
- ^ Musher DM、Manhas A、Jain P、Nuila F、Waqar A、Logan N、Marino B、Graviss EA (2007 年 8 月)。「クロストリジウム ディフィシル毒素の検出: 酵素免疫測定法の結果と細胞毒性試験の結果の比較」。Journal of Clinical Microbiology。45 ( 8 ): 2737– 9。doi : 10.1128 /JCM.00686-07。PMC 1951241。PMID 17567791。
- ^ Nakamura S, Mikawa M, Tanabe N, Yamakawa K, Nishida S (1982). 「Clostridium difficileによる細胞毒素産生に対するクリンダマイシンの影響」. Microbiology and Immunology . 26 (11): 985– 92. doi : 10.1111/j.1348-0421.1982.tb00248.x . PMID 7167065.
- ^ George RH、Johnson M、Youngs D、Burdon DW (1980)。「抗生物質によるクロストリジウム・ディフィシル毒素の誘導」。現在の化学療法と感染症。2 (1): 955–56。
- ^ Onderdonk AB、Lowe BR、 Bartlett JG (1979年10月)。「連続培養中の環境ストレスによるクロストリジウム・ディフィシル毒素レベルへの影響」。 応用環境微生物学。38 (4): 637–41。Bibcode :1979ApEnM..38..637O。doi : 10.1128 /aem.38.4.637-641.1979。PMC 243552。PMID 44176。
- ^ ab Lyerly DM、Sullivan NM 、 Wilkins TD (1983年1月)。「クロストリジウム・ディフィシル毒素Aの酵素免疫測定法」。臨床微生物学ジャーナル。17 (1): 72–8。doi : 10.1128 / jcm.17.1.72-78.1983。PMC 272577。PMID 6338036。
- ^ Sullivan NM、 Pellett S、Wilkins TD (1982年3月) 。 「クロストリジウム・ディフィシル毒素AおよびBの精製と特性評価」。 感染と免疫。35 (3): 1032-40。doi :10.1128/iai.35.3.1032-1040.1982。PMC 351151。PMID 7068210。
- ^ Dupuy B, Sonenshein AL (1998年1月). 「クロストリジウム・ディフィシル毒素遺伝子の転写制御」.分子微生物学. 27 (1): 107– 20. doi : 10.1046/j.1365-2958.1998.00663.x . PMID 9466260.
- ^ ab 山川和人、唐沢哲也、生駒真里、中村真里（1996年2月）。 「ビオチン制限条件におけるクロストリジウム・ディフィシル毒素産生の増強」。医学微生物学ジャーナル。44 (2): 111– 4. CiteSeerX 10.1.1.623.71。土井：10.1099/00222615-44-2-111。PMID 8642571。
- ^ ab Mani N, Dupuy B (2001年5月). 「代替RNAポリメラーゼシグマ因子によるクロストリジウム・ディフィシルの毒素合成の調節」.米国科学アカデミー紀要. 98 (10): 5844– 9. Bibcode :2001PNAS...98.5844M. doi : 10.1073 /pnas.101126598 . PMC 33301. PMID 11320220.
- ^ Bartlett JG (1994 年 5 月)。「クロストリジウム・ディフィシル: 腸管病原体としての役割の歴史とこの菌に関する現在の知識」。臨床感染症。18 (Suppl 4): S265–72。doi : 10.1093 /clinids/18.Supplement_4.S265。PMID 8086574 。
- ^ Carter GP、Rood JI 、 Lyras D (2012 年 1 月)。「クロストリジウム ディフィシルの毒性における毒素 A と毒素 B の役割」。Trends in Microbiology。20 ( 1): 21– 9。doi :10.1016/ j.tim.2011.11.003。PMID 22154163 。
- ^ Orth P, Xiao L, Hernandez LD, Reichert P, Sheth PR, Beaumont M, et al. (2014年6月). 「X線結晶構造解析により明らかになったクロストリジウム・ディフィシル毒素B中和抗体ベズロトクスマブの作用機序とエピトープ」. The Journal of Biological Chemistry . 289 (26): 18008– 21. doi : 10.1074/jbc.m114.560748 . PMC 4140266. PMID 24821719 .
- ^ Arnon SS、Mills DC、Day PA、Henrickson RV、Sullivan NM、Wilkins TD (1984年1月)。「クロストリジウム・ディフィシル毒素AおよびBを注射された幼児アカゲザルの急速な死亡：生理学的および病理学的根拠」。小児科学ジャーナル。104 (1): 34– 40。doi :10.1016/S0022-3476(84)80585-5。PMID 6690674。
- ^ Drudy D、Fanning S 、 Kyne L (2007 年 1 月)。「毒素 A 陰性、毒素 B 陽性クロストリジウム・ディフィシル」。 感染症ジャーナル。11 (1): 5– 10。doi : 10.1016/ j.ijid.2006.04.003。PMID 16857405。
- ^ Savidge TC、Pan WH、Newman P、O'Brien M、Anton PM、Pothoulakis C (2003 年 8 月)。「クロストリジウムディフィシル毒素B はヒト腸の炎症性腸毒素である」。消化器病学。125 (2): 413– 20。doi :10.1016/S0016-5085(03)00902-8。PMID 12891543 。
- ^ Dobson G、Hickey C、Trinder J (2003 年 6 月)。「中毒性巨大結腸症、重篤な敗血症、多臓器不全症候群を引き起こすクロストリジウム・ディフィシル大腸炎」。集中治療医学。29 (6): 1030。doi : 10.1007 /s00134-003-1754-7。PMID 12734650。S2CID 33185625 。
- ^ ab Lyerly, DM; Roberts, MD; Phelps, CJ; Wilkins, TD (1986年1月). 「Clostridium difficileの毒素AおよびBの精製と特性」. FEMS Microbiology Letters . 33 (1): 31– 35. doi : 10.1111/j.1574-6968.1986.tb01206.x .