悪性転化

悪性転換とは、細胞が癌の特性を獲得する過程です。これは、正常な組織で一次的に発生する場合もあれば、以前から存在していた良性腫瘍の悪性変性として二次的に発生する場合もあります。

原発性悪性転換、つまり腫瘍形成には多くの原因があります。米国におけるヒトの癌のほとんどは外的要因によって引き起こされ、これらの要因の大部分は回避可能です。^{[1] [2] [3]} これらの要因は1981年にドール氏とペト氏によってまとめられ、^[1] 2015年でも依然として有効であると考えられています。^[2] これらの要因は表に示されています。

^a生殖行動と性行動には、パートナーの数、初潮年齢、生児のゼロまたは1人以上の出生が含まれる。

大腸がんは、表に挙げた最上位の要因である食事ががんの外的要因となるメカニズムの一例です。米国のアフリカ系アメリカ人の西洋型の食事は、10万人あたり65人の年間大腸がん発症率と関連していますが、南アフリカの田舎に住むネイティブアフリカ人の高繊維・低脂肪の食事は、10万人あたり5人未満の年間大腸がん発症率と関連しています。^[4] ネイティブアフリカ人に2週間西洋型の食事を与えたところ、発がん性のデオキシコール酸を含む二次胆汁酸が400%増加し、^[5]結腸内細菌叢も変化しました。^[4] SunとKato ^[6]がレビューしたエビデンスは、ヒトの大腸内細菌叢の違いが結腸がんの進行に重要な役割を果たしていることを示唆しています。

食事の成分とがんとの関連を示す2つ目の例は、肺がんを例に挙げて説明される。2つの大規模な集団ベースの研究が、1つはイタリアで、もう1つは米国で実施された。^[7] イタリアでは、研究対象集団は2つのコホートで構成されていた。1つ目は肺がんと診断されたが重篤な疾患のない1721人、2つ目は肺がんの病歴や進行した疾患のない1918人の対照群だった。すべての被験者は、クルミ、ヘーゼルナッツ、アーモンド、ピーナッツの摂取量や喫煙状況を記入する食品摂取頻度質問票に記入した。米国では、AARPの会員495,785人を対象に、ピーナッツ、クルミ、種子類、その他のナッツ類に加えてその他の食品の摂取量や喫煙状況について質問された。この米国の研究では、最長16年間の追跡調査中に18,533件の肺がん新規症例が特定された。全体的に、ナッツの摂取頻度が最上位の 5 分の 1 に属する個人は、イタリアの研究では肺がんのリスクが 26% 低く、米国の研究では肺がんのリスクが 14% 低かった。喫煙者の間でも同様の結果が得られた。

喫煙タバコに含まれる最も重要な発がん性化合物は、DNA損傷を引き起こす化合物です。なぜなら、そのような損傷ががんの主な根本原因であると考えられるためです。^[8] Cunninghamら^[9]は、タバコ1本の煙に含まれる化合物のマイクログラム重量とマイクログラムあたりの既知の遺伝毒性効果を組み合わせて、タバコの煙に含まれる最も発がん性の高い化合物を特定しました。これらの化合物とその遺伝毒性効果は、記事「タバコ」に記載されています。上位3つの化合物は、アクロレイン、ホルムアルデヒド、アクリロニトリルで、いずれも発がん性が知られています。

2002年に世界保健機関 の国際がん研究機関^[10]は、ヒトのがんの11.9%が7つのウイルスのいずれかによって引き起こされると推定しました（腫瘍ウイルスの概要表を参照）。これらは、エプスタイン・バーウイルス（EBVまたはHHV4）、カポジ肉腫関連ヘルペスウイルス（KSHVまたはHHV8）、B型肝炎ウイルスとC型肝炎ウイルス（HBVとHCV）、ヒトTリンパ球向性ウイルス1（HTLV-1）、メルケル細胞ポリオーマウイルス（MCPyV）、およびアルファヒトパピローマウイルス（HPV）のグループです。^[11]

1995年に疫学的証拠から、ヘリコバクター・ピロリ感染は胃癌のリスクを高めることが示されました。^[12] 最近では、実験的証拠から、ヘリコバクター・ピロリcagA陽性細菌株の感染は重度の炎症と酸化DNA損傷を引き起こし、胃癌の進行につながることが示されました。^[13]

Perera et al. ^[14]は、他の癌における細菌の役割を指摘する多くの論文に言及した。彼らは、子宮頸癌におけるクラミジア・トラコマティス、胆嚢癌におけるサルモネラ・チフス、結腸癌におけるバクテロイデス・フラジリスとフソバクテリウム・ヌクレアタムの役割に関する単一の研究を指摘した。Meurmanは最近、口腔内微生物叢と発癌を結びつける証拠をまとめた。^[15] これらの研究は示唆的ではあるが、さらなる確認が必要である。

がんの根底にある共通点の 1 つは遺伝子変異であり、遺伝によって獲得されるか、より一般的には、時間の経過による体細胞 DNAの変異によって獲得されます。がんにおいて重要と考えられている変異は、タンパク質コード遺伝子 (エクソーム) を変更するものです。Vogelstein らが指摘するように、典型的な腫瘍には 2 ～ 8 個のエクソーム「ドライバー遺伝子」変異と、選択的成長の利点をもたらさない「パッセンジャー」であるエクソーム変異が多数含まれています。^[16]

がんは一般的にゲノム不安定性も抱えており、これにはヒトゲノムの約98%を占める非コードDNAの高頻度の変異が含まれます。乳がん組織の全ゲノムにおけるDNA配列変異の平均数は約20,000です。 ^{[17]平均的な悪性黒色腫（悪性黒色腫は}エクソーム変異頻度が高い^[16] ） では、DNA配列変異の総数は約80,000です。^[18]

がんにおける2つ目の根本的な共通性は、転写のエピジェネティックな調節の変化である。がんにおける 遺伝子発現の喪失は、突然変異によるものよりも、エピジェネティックな転写サイレンシング（例えば、CpGアイランドのプロモーターの過剰メチル化によって引き起こされる）によって約10倍頻繁に起こる。Vogelsteinら^[16]が指摘するように、大腸がんには通常約3〜6個のドライバー変異と33〜66個のヒッチハイカーまたはパッセンジャー変異がある。^{[16]対照的に、}エピジェネティックな変化 の頻度ははるかに高い。結腸腫瘍では、隣接する正常に見える結腸粘膜と比較して、腫瘍内の遺伝子のプロモーターに約600〜800個の高度にメチル化されたCpGアイランドがあるのに対し、対応するCpGアイランドは隣接粘膜ではメチル化されていない。 ^{[19] [20] [21]} このようなメチル化は、突然変異と同じくらい完全に遺伝子の発現をオフにする。ヒト遺伝子の約60～70％はプロモーター領域にCpGアイランドを持っています。^{[22] [23]} 大腸がんでは、高メチル化遺伝子に加えて、数百の遺伝子が低メチル化（メチル化不足）プロモーターを持ち、そのため、通常オフになっているはずの遺伝子がオンになっています。^[21]

エピジェネティックな変化は、別の主要な調節要素であるマイクロRNA（miRNA）によっても行われます。哺乳類では、これらの小さな非コードRNA分子が、タンパク質をコードする遺伝子の転写活性の約60％を制御します。^[24] miRNA遺伝子のエピジェネティックサイレンシングまたはエピジェネティック過剰発現は、その発現を制御するプロモーター領域の異常なDNAメチル化によって引き起こされ、がん細胞で頻繁に発生します。正常な乳腺細胞で活性なmiRNAプロモーターの約3分の1が乳がん細胞で過剰メチル化されていることがわかりました。これは、タンパク質をコードする遺伝子で通常観察されるメチル化が変化したプロモーターの割合よりも数倍高い割合です。 ^[25] 他のマイクロRNAプロモーターは乳がんでは低メチル化であり、その結果、これらのマイクロRNAが過剰発現します。これらの過剰発現したマイクロRNAのいくつかは、乳がんの進行に大きな影響を与えます。 BRCA1 は通常、乳房細胞やその他の組織の細胞で発現しており、損傷したDNA の修復を助け、DNA が修復できない場合は細胞を破壊します。^{[26] BRCA1 は}染色体損傷 の修復に関与しており、DNA二重鎖切断のエラーのない修復に重要な役割を果たしています。 ^[27] BRCA1の発現は、高悪性度乳管がんの大部分で低下しているか検出されません。^[28] 乳がんの女性全体で BRCA1 または BRCA2 の変異を持つのはわずか 3～8% です。^[29] BRCA1 プロモーターの過剰メチル化は、無作為抽出した原発性乳がんのわずか 13% にのみ見られました。^[30] しかし、乳がんでは、正常乳房組織と比較して miR-182 が平均で約 100 倍増加していることがわかりました。^{[31]乳がん細胞株では、} BRCA1タンパク質レベルと miR-182 発現 に逆相関があります。 ^[32]したがって、高悪性度乳管がんにおけるBRCA1の減少または欠如の多くは、miR-182の過剰発現によるものと思われます。miR-182に加えて、ほぼ同一のマイクロRNAのペアであるmiR-146aとmiR-146b-5pもBRCA1の発現を抑制します。これら2つのマイクロRNAはトリプルネガティブ腫瘍で過剰発現しており、その過剰発現はBRCA1の不活性化をもたらします。^[33] したがって、miR-146aおよび/またはmiR-146b-5pは、これらのトリプルネガティブ乳がんにおけるBRCA1の発現低下にも寄与している可能性があります。

マイクロRNAによる転写後制御は、標的mRNAの翻訳サイレンシングまたは標的mRNAの分解（主に標的遺伝子のmRNAの3つの主要な非翻訳領域内の特定の配列への相補的結合による）を通じて起こる。 ^{[34]標的mRNAの翻訳サイレンシングまたは分解のメカニズムは}、RNA誘導サイレンシング複合体（RISC） を介して実行される。

過剰メチル化または他のエピジェネティックな変化によるDNA 修復遺伝子のサイレンシングは、がんの進行における頻繁なステップであると思われます。レビューで要約されているように、^{[出典が必要] DNA 修復遺伝子}MGMTのプロモーター過剰メチル化は、膀胱がんの 93%、胃がんの 88%、甲状腺がんの 74%、大腸がんの 40%～90%、脳腫瘍の 50% で発生します。さらに、 DNA 修復遺伝子LIG4、NEIL1、ATM、MLH1、またはFANCBのプロモーター過剰メチル化は、頭頸部がん、非小細胞肺がん、または非小細胞肺がん扁平上皮がんの 1 つ以上で 33%～82% の頻度で発生します。さらに、論文「ウェルナー症候群 ATP 依存性ヘリカーゼ」では、DNA 修復遺伝子WRN にはさまざまな癌で過剰メチル化されることが多いプロモーターがあり、WRN の過剰メチル化は、結腸直腸癌、頭頸部癌、胃癌、前立腺癌、乳房癌、甲状腺癌、非ホジキンリンパ腫、軟骨肉腫、骨肉腫の癌の 11% ～ 38% で発生していると示されています。

このようなサイレンシングは、DNA修復遺伝子の生殖細胞系列変異と同様に作用し、細胞とその子孫を癌に進行させやすい状態にします。^[35] 別のレビュー^[36]は、DNA修復に必要な遺伝子がエピジェネティックにサイレンシングされると、DNA修復が不十分になり、DNA損傷が蓄積する傾向があると指摘しています。DNA損傷が増加すると、DNA合成中のエラーが増加し、癌を引き起こす変異につながる可能性があります。

重金属であるカドミウム、ヒ素、ニッケルは、一定レベルを超えると発がん性がある。^{[37] [38] [39] [40]}

カドミウムは発がん性があることが知られており、DNA修復の減少が原因と考えられます。Leiら^[41]は、ラットを低レベルのカドミウムに曝露した後、ラットの5つのDNA修復遺伝子を評価しました。彼らは、カドミウムがDNA修復遺伝子のうち3つ、すなわち塩基除去修復に必要なXRCC1、塩基除去修復に必要なOGG1、およびヌクレオチド除去修復に必要なERCC1の抑制を引き起こすことを発見しました。これらの遺伝子の抑制は、プロモーターのメチル化によるものではありませんでした。

ヒ素の発がん性については、Bhattacharjee ら^[39]によってレビューされています。 彼らは、ヒ素とその代謝物が酸化ストレスを生成し、DNA 損傷を引き起こす役割をまとめています。DNA 損傷を引き起こすことに加えて、ヒ素は塩基除去修復経路とヌクレオチド除去修復経路の両方でいくつかの DNA 修復酵素の抑制も引き起こします。Bhattacharjee らはさらに、テロメア機能不全、有糸分裂停止、アポトーシスの欠陥、プロモーターメチル化の変化、miRNA 発現の変化を引き起こすヒ素の役割をレビューしました。これらの変化はいずれも、ヒ素誘発性発がんに寄与する可能性があります。

ニッケル化合物は発がん性があり、職業上のニッケルへの曝露は肺がんや鼻がんのリスク増加と関連している。^[42] ニッケル化合物は弱い変異原性を示すが、曝露した個人の DNA の転写ランドスケープをかなり変化させる。^[42] 有田ら^{[42]は、ニッケル精錬所の労働者 8 名と曝露していない労働者 10 名の}末梢血単核細胞を調べた。彼らは、2756 個の異なる発現遺伝子、770 個のアップレギュレーション遺伝子、1986 個のダウンレギュレーション遺伝子を発見した。DNA 修復遺伝子は、異なる発現遺伝子の中で有意に過剰発現しており、ニッケル精錬所の労働者では 29 個の DNA 修復遺伝子が抑制され、2 個が過剰発現していた。遺伝子発現の変化は、ヒストンのエピジェネティックな変化、遺伝子プロモーターのメチル化、および少なくともマイクロ RNA miR-152 の過剰メチル化によるものと思われる。^{[40] [43]}

良性腫瘍の細胞の悪性化は、組織の病理学的検査によって検出される場合があります。臨床的兆候や症状は、悪性腫瘍を示唆することがよくあります。医師は、病歴検査中に、サイズの変化や患者の感覚の変化を発見し、直接検査すると、病変自体の変化がわかります。

リスク評価は、悪性転換を起こすことが知られている特定の種類の良性腫瘍に対して実行可能であり、そのリスク評価は知られています。この現象のよく知られた例の 1 つは、母斑から黒色腫への進行です。

• 失敗した変革

• モンティ M (2000)。L'ulceracutanea: approccio multidisciplinare alla diagnosi ed al trattamento (イタリア語)。ミラン：スプリンガー。ISBN 978-88-470-0072-8。
• フランチェスコ M (2001)。Trattato di Clinica e terapia chirurgica (イタリア語)。パドヴァ: ピッチン。ISBN 978-88-299-1566-8。
• Fishman JR、 Parker MG (1991)。「悪性腫瘍と慢性創傷：マルジョリン潰瘍」。J . Burn Care Rehabil。12 ( 3): 218– 23。doi :10.1097/00004630-199105000-00004。PMID 1885637  。^{[信頼できない医学的情報源? ]}