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カチオン-π相互作用は、電子豊富なπ系（ベンゼン、エチレン、アセチレンなど）の面と隣接するカチオン（Li +、Na +など）との間の非共有結合分子間相互作用です。この相互作用は、単極子（カチオン）と四重極子（π系）間の非共有結合の一例です。結合エネルギーは大きく、溶液相の値は水素結合や塩橋と同じオーダーです。これらの他の非共有結合と同様に、カチオン-π相互作用は、特にタンパク質構造、 分子認識、酵素触媒作用において、自然界で重要な役割を果たしています。この効果は合成系でも観察され、利用されています。[ 1 ] [ 2 ]
モデルπ系であるベンゼンは、分子対称性により弱い極性を持つ炭素-水素結合の寄与が相殺されるため、永久双極子モーメントを持ちません。しかし、ベンゼン環の上下にある電子豊富なπ系は部分的な負電荷を帯びています。ベンゼン原子の平面には、これと釣り合う正電荷が関連しており、その結果、電気四重極（分子の正味双極子モーメントがゼロになるように平行四辺形のように並んだ双極子のペア）が形成されます。四重極の負電荷領域は、正電荷を持つ種と有利に相互作用することができ、特に電荷密度の高い陽イオンで強い効果が観察されます。[ 2 ]
最も研究されているカチオン-π相互作用は、芳香族π系とアルカリ金属または窒素カチオンとの結合です。最適な相互作用の幾何学では、カチオンは芳香環とファンデルワールス接触し、6回軸に沿ったπ面の真上を中心として配置されます。[ 3 ]研究により、単純な系では静電相互作用が支配的であり、相対的な結合エネルギーは静電ポテンシャルエネルギーとよく相関することが示されています。[ 4 ] [ 5 ]
ダウアティらが開発した静電モデルは、静電引力の差に基づいて結合エネルギーの傾向を記述する。カチオン-πペアの相互作用エネルギーは、アレーンのπ面上の静電ポテンシャルとよく相関することがわかった。11種類のNa + -芳香族付加体について、異なる付加体間の結合エネルギーの変動は、静電差によって完全に合理的に説明できた。実際には、これにより、一連のアレーンの静電ポテンシャルマップの視覚的表現に基づいて、傾向を定性的に予測することができる。静電引力は、カチオン-π結合の唯一の構成要素ではない。例えば、1,3,5-トリフルオロベンゼンは、四重極モーメントが無視できるほど小さいにもかかわらず、カチオンと相互作用する。非静電力も存在するが、これらの成分は幅広いアレーンで類似しているため、静電モデルは相対的な結合エネルギーを予測する上で有用なツールとなる。結合に寄与するその他の「効果」はよく理解されていない。分極、ドナー・アクセプター相互作用、電荷移動相互作用が関与していると考えられていますが、エネルギー傾向は、アレーンやカチオンがこれらの効果を利用する能力と必ずしも一致しません。例えば、誘起双極子が支配的な効果であれば、シクロヘキサンなどの脂肪族化合物は優れたカチオン-πパートナーとなるはずですが、そうではありません。[ 4 ]
カチオン-π相互作用は非共有結合性であり、遷移金属とπ系との結合とは根本的に異なります。遷移金属はd軌道を介してπ系と電子密度を共有する能力があり、非常に共有結合性の高い結合を形成するため、カチオン-π相互作用としてモデル化することはできません。
結合の強さには、陽イオンの性質、溶媒和効果、π系の性質、相互作用の幾何学的構造など、いくつかの基準が影響する。
静電気学（クーロンの法則）によれば、より小さく、より正に帯電した陽イオンは、より大きな静電引力を生み出す。陽イオンとπ電子系の相互作用は静電気学によって予測されるため、電荷密度の大きい陽イオンほどπ電子系とより強く相互作用することになる。
次の表は、気相におけるベンゼンといくつかの陽イオン間の結合のギブズ自由エネルギーの系列を示しています。 [ 2 ] [ 6 ]単電荷種の場合、気相相互作用エネルギーはイオン半径と相関します。（非球形のイオン半径は近似値です。）[ 7 ] [ 8 ]
この傾向は、クーロン力が相互作用の強さにおいて中心的な役割を果たしているという考えを裏付けている。なぜなら、他の種類の結合では、より大きく分極しやすいイオンの方がより大きな結合エネルギーを持つと予想されるからである。
溶媒の性質は、結合の絶対的な強さと相対的な強さも決定づける。カチオン-π相互作用に関するデータのほとんどは気相で取得される。これは、気相では引力が最も顕著に現れるためである。中間的な溶媒分子が存在すると、カチオン-π相互作用によって得られるエネルギーが溶媒和エネルギーの損失によって部分的に相殺されるため、その効果は弱まる。
特定のカチオン-π付加物の場合、相互作用エネルギーは溶媒の極性の増加とともに減少します。これは、さまざまな溶媒中のメチルアンモニウムとベンゼンの計算された相互作用エネルギーから確認できます。[ 9 ]
さらに、溶媒和とカチオン-π効果のトレードオフにより、一連のカチオンの相互作用強度の順序が再編成されます。気相では、最も電荷密度の高いカチオンが最も強いカチオン-π相互作用を持ちますが、これらのイオンは高い脱溶媒和ペナルティも持ちます。これは、アルカリ金属の水中での相対的なカチオン-π結合強度によって実証されています。[ 10 ]
異なるアレーンの四重極モーメントを比較することは、カチオン-π結合の傾向を予測する上で有用な定性的なツールである。なぜなら、四重極モーメントは相互作用の強さとおおよそ相関関係にあるからである。一般的に、四重極モーメントが大きいアレーンほどカチオンとの結合能が高い。
しかし、四重極イオンモデルシステムは、カチオン-π相互作用を定量的にモデル化するために使用することはできません。このようなモデルは点電荷を仮定しているため、カチオン-π結合距離が短いことを考慮すると妥当ではありません。静電学を使用してエネルギーを予測するには、点電荷としての四重極モーメントだけでなく、完全な静電ポテンシャル面を考慮する必要があります。[ 2 ]
置換基の電子特性も引力の強さに影響します。[ 11 ]電子吸引基（例えば、シアノ基- CN ）は相互作用を弱め、電子供与性置換基（例えば、アミノ基- NH 2）はカチオン-π結合を強めます。この関係は、いくつかの置換基について欄外に定量的に示されています。
カチオン-π結合エネルギーの電子的傾向は、アリール反応性の傾向と完全には類似していません。実際、置換基による共鳴参加の効果は、アレーンとの多くの化学反応で非常に重要であるにもかかわらず、カチオン-π結合に実質的に寄与しません。これは、さまざまな置換アレーンのカチオン-π相互作用の強さがσメタハメットパラメータと相関するという観察によって示されました。このパラメータは、アリール環上の官能基の誘起効果を示すことを目的としています。 [ 4 ]
カチオン-π相互作用における置換基効果の起源は、π系への電子供与または引出による分極に起因するとされることが多い。[ 12 ]この説明は直感的にはもっともらしいが、その後の研究では欠陥があることが示されている。WheelerとHoukによる最近の計算研究では、この効果は主にカチオンと置換基双極子間の直接的な空間を介した相互作用によるものであることが強く示唆されている。この研究では、置換基のないベンゼンと、置換基が存在する位置にある「HX」分子との相互作用をモデル化した計算（余分な水素原子を補正）により、カチオン-π結合傾向のほぼすべてが説明された。非常に強いπ供与体または受容体の場合、このモデルでは相互作用全体を完全に説明することはできなかった。このような場合、分極がより重要な要因となる可能性がある。[ 5 ]
ヘテロ環化合物は、ヘテロ原子上の非共有電子対が芳香族系に組み込まれている場合（例：インドール、ピロール）、カチオン-π結合に対して活性化されることが多い。逆に、非共有電子対が芳香族性に寄与しない場合（例：ピリジン）、ヘテロ原子の電気陰性度が優勢となり、カチオン-π結合能が弱まる。
古典的に「電子豊富」とされるいくつかの複素環は、カチオン-π結合に関しては供与体として不十分であるため、複素環の反応性傾向に基づいてカチオン-π傾向を予測することはできません。幸いなことに、前述の微妙な違いは、関連する複素環の静電ポテンシャル表面に現れます。[ 2 ]
カチオンと複素環化合物の相互作用は、必ずしもカチオンとπ電子の相互作用とは限りません。場合によっては、イオンが孤立電子対に直接結合する方が有利なこともあります。例えば、ピリジン-Na +錯体では、このような場合が考えられています。
カチオン-π相互作用は、距離に対して近似的に1/r n （n<2）の依存性を持つ。この相互作用は、1/r 3の依存性を持つ単純なイオン-四重極相互作用よりも距離に対する感度が低い。[ 13 ]
Sherrill らの研究は、相互作用の幾何学的構造をさらに詳しく調べ、カチオンが原子の平面に垂直な位置にあるとき (下の図では θ = 0 度) にカチオン – π 相互作用が最も強いことを確認した。この幾何学的構造からのずれでも、依然として大きな相互作用が見られるが、θ 角が 90 度に近づくにつれて弱まる。軸外相互作用の場合、好ましい ϕ はカチオンを 2 つの H 原子の間に配置します。平衡結合距離も軸外角とともに増加します。カチオンが炭素環と同一平面にあるエネルギーは、ポテンシャルエネルギー面上の鞍点であり、これはカチオンと四重極の正領域との間の相互作用が理想的ではないという考えと一致しています。[ 14 ]
理論計算によると、カチオン-π相互作用は水溶液中のアンモニウム-カルボン酸塩橋に匹敵し（場合によってはそれよりも強い）、以下の計算値は溶媒の極性が増加するにつれてカチオン-π複合体の強度がそれほど劇的に減少しないことを示している。この傾向は脱溶媒和効果によって説明できる。塩橋形成は両方の荷電種に対して高い脱溶媒和ペナルティを伴うが、カチオン-π複合体はカチオンに対してのみ大きなペナルティを受ける。[ 9 ]
自然界の構成要素には芳香族部分が豊富に含まれています。近年、かつては純粋に疎水性であると考えられていた多くの構造的特徴が、実際にはカチオン-π相互作用に関与していることが明らかになってきました。フェニルアラニン、トリプトファン、チロシン、ヒスチジンのアミノ酸側鎖は、荷電アミノ酸側鎖、金属イオン、低分子神経伝達物質、医薬品などのカチオン種と結合することができます。実際、カチオンへの親和性に基づいて陰イオン基を含むと仮定されていた高分子結合部位は、複数のケースで代わりに芳香族残基で構成されていることがわかりました。カチオン-π相互作用は窒素側鎖のpKaを調整し、プロトン化形態の存在量を増加させることができます。これはタンパク質の構造と機能に影響を与えます。[ 15 ] この文脈ではあまり研究されていませんが、DNA塩基もカチオン-π相互作用に関与することができます。[ 16 ] [ 17 ]
カチオン-π相互作用がタンパク質の構造に役割を果たしているという初期の証拠は、結晶構造データにおいて、芳香族側鎖が窒素含有側鎖（プロトン化されたカチオン種として存在し得る）と不均衡な頻度で密接に接触しているという観察結果であった。
1986年にBurleyとPetskoによって発表された研究では、多様なタンパク質を調べ、芳香族残基であるPhe、Tyr、Trpの約50%がアミノ基から6Å以内にあることがわかった。さらに、窒素を含む側鎖であるLys、Asn、Gln、Hisの約25%が芳香族とファンデルワールス接触しており、Argの50%が複数の芳香族残基（平均2つ）と接触していた。[ 18 ]
より大規模なデータセットの研究では、カチオン性側鎖と芳香族側鎖が交互に積み重なった劇的な配列など、同様の傾向が見られました。NH水素が芳香族残基に向かって整列している場合もあれば、カチオン部分がπ系の上に積み重なっている場合もあります。特に強い傾向は、ArgとTrp間の密接な接触で見られました。特にArgのグアニジニウム部分は、芳香族残基の上に積み重なる傾向が高く、同時に近くの酸素原子と水素結合しています。[ 19 ] [ 20 ] [ 21 ]
分子認識におけるカチオン-π相互作用の例は、ニコチン性アセチルコリン受容体（nAChR）に見られる。nAChRは、内因性リガンドであるアセチルコリン（正電荷を持つ分子）を、第四級アンモニウムとのカチオン-π相互作用を介して結合する。nAChR神経受容体は、アセチルコリンが結合すると開く、よく研究されているリガンド依存性イオンチャネルである。アセチルコリン受容体は、パーキンソン病、アルツハイマー病、統合失調症、うつ病、自閉症など、多くの神経疾患の治療標的となっている。Doughertyらは、重要なトリプトファン残基に特定の構造変化を加え、活性結果をカチオン-π結合能と相関させることにより、カチオン-π相互作用がnAChRの結合と活性化に重要であることを確認した。[ 22 ]
nAChRは脳内でのニコチン結合に特に重要であり、ニコチン依存症において重要な役割を果たしている。ニコチンは、特にプロトン化された場合、アセチルコリンと類似した薬理活性部位を持つ。カチオン-π相互作用が、筋肉活動に影響を与えることなく脳受容体を選択的に活性化するニコチンの能力の中心であることを強く示唆する証拠がある。[ 23 ] [ 24 ]
植物のUV-B感知タンパク質UVR8にも別の例が見られる。いくつかのトリプトファン残基はカチオン-π相互作用を介してアルギニン残基と相互作用し、アルギニン残基はタンパク質の2番目のコピー上の酸性残基と塩橋を形成する。トリプトファン残基による光子の吸収がこの相互作用を破壊し、タンパク質二量体の解離につながると提唱されている[ 25 ] 。
カチオン-π結合も細胞表面認識において重要であると考えられている[ 2 ] [ 26 ]。
カチオン-π相互作用は、遷移状態における正電荷の蓄積を安定化させることで化学反応を触媒することができる。このような効果は酵素系で観察される。例えば、アセチルコリンエステラーゼは、活性部位で第四級アンモニウムに結合する重要な芳香族基を含んでいる。[ 2 ]
ポリ環化酵素もカチオン-π相互作用に依存している。スクアレンのプロトン誘発ポリ環化は（協奏的である可能性のある）カチオンカスケードを介して進行するため、カチオン-π相互作用はこの分散した正電荷を安定化するのに理想的である。スクアレン-ホペンシクラーゼの結晶構造は、活性部位が芳香族残基で覆われていることを示している。[ 27 ]
合成分子の結晶においてもカチオン-π相互作用が観察されている。例えば、青木らはインドール-3-酢酸コリンエステルと非荷電アナログの固体構造を比較した。荷電種では、インドールとの分子内カチオン-π相互作用、および格子内の隣接分子のインドール部分との相互作用が観察される。等立体中性化合物の結晶では、同じ折り畳みは観察されず、tert-ブチル基と隣接するインドールとの間に相互作用はない。[ 28 ]
カチオン-π相互作用に関する初期の研究のいくつかは、シクロファンホスト-ゲスト化学における荷電窒素分子の相互作用を調べることであった。陰イオン可溶化基が芳香族ホストカプセルに付加された場合でも、多くの場合、カチオンゲストはπ系と結合することを好むことがわかった。右に示すタイプのホストは、N-アルキル化反応を触媒してカチオン生成物を形成することもできた。[ 29 ]
さらに最近では、カチオン-π中心の基質結合と触媒作用が、レイモンドとバーグマンによって開発された超分子金属-配位子クラスター触媒システムに関与していることが示唆されている。[ 30 ]
π系は、様々な官能基との多様な非共有結合相互作用により、超分子集合体において重要な構成要素となる。特に、π-π相互作用、CH-π相互作用、およびπ-カチオン相互作用は、超分子集合体の形成および認識において広く利用されている。
π-π相互作用は2つのπ系間の直接的な相互作用に関係し、カチオン-π相互作用はカチオンとπ系の面との静電相互作用から生じる。これら2つの相互作用とは異なり、CH-π相互作用は主にCH軌道とπ系間の電荷移動から生じる。
π-π相互作用を超分子集合に適用した注目すべき例として、カテナンの合成がある。カテナンの合成における主な課題は、分子を制御された方法で相互に連結することである。ストッダートらは、電子豊富なベンゼン誘導体と電子不足のピリジニウム環との間の強いπ-π相互作用を利用した一連のシステムを開発した。[ 31 ] [2]カテナンは、ビス(ピリジニウム) (A)、ビスパラフェニレン-34-クラウン-10 (B)、および1,4-ビス(ブロモメチル)ベンゼンC (図2)を反応させることによって合成された。AとBの間のπ-π相互作用により、相互に連結したテンプレート中間体が形成され、それが化合物Cとの置換反応によってさらに環化されて[2]カテナン生成物が生成された。
カチオン-π相互作用は、歴史的に多くの有機反応において重要であったものの、見過ごされてきた可能性が高い。しかし近年、触媒設計における潜在的な応用が注目されている。特に、非共有結合性有機触媒は、カチオン-π結合特性と相関する反応性および選択性の傾向を示すことがあることがわかっている。Jacobsenらが開発したポリ環化反応では、以下に示す触媒を用いて特に強いカチオン-π効果が示されている。[ 32 ]
多くの点で、アニオン-π相互作用はカチオン-π相互作用とは正反対ですが、その根底にある原理は同じです。現在までに知られている例はかなり少ないです。負電荷を引き付けるには、π系の電荷分布を反転させる必要があります。これは、π系に沿っていくつかの強力な電子吸引性置換基を配置することによって達成されます（例：ヘキサフルオロベンゼン）。[ 33 ]アニオン-π効果は、特定のアニオンの化学センサーで有利に利用されています。[ 34 ]
