陽イオン-π相互作用

カチオン-π相互作用は、電子が豊富なπシステム（ベンゼン、エチレン、アセチレンなど）の面と隣接するカチオン（Li ⁺、Na ^{+など）との間の}非共有 結合分子相互作用である。この相互作用は、単極子（カチオン）と四極子（πシステム）間の非共有結合の例である。結合エネルギーは大きく、溶液相の値は水素結合や塩橋と同じ桁に収まる。これらの他の非共有結合と同様に、カチオン-π相互作用は自然界、特にタンパク質構造、 分子認識、酵素触媒において重要な役割を果たしている。この効果は合成システムでも観察され、利用されている。^{[1] [2]}

モデルπシステムであるベンゼンは、分子の対称性により弱極性炭素-水素結合の寄与が打ち消されるため、永久双極子モーメントを持たない。しかし、ベンゼン環の上下の電子豊富なπシステムは、部分的に負に帯電している。ベンゼン原子の平面には正電荷が釣り合っており、電気四重極（平行四辺形のように並んだ一対の双極子、そのため正味の分子双極子モーメントはない）を形成する。四重極の負に帯電した領域は、正に帯電した種と有利に相互作用することができ、特に電荷密度の高いカチオンで強い効果が観察される。^[2]

最も研究されている陽イオン-π相互作用は、芳香族π系とアルカリ金属または窒素陽イオンとの結合である。最適な相互作用形状は、陽イオンが芳香環とファンデルワールス接触し、6倍軸に沿ったπ面の上部に集中する。^{[3]研究では、単純なシステムでは静電気による相互作用が支配的であり、相対的な結合エネルギーは}静電ポテンシャルエネルギーとよく相関することがわかっている。^{[4] [5]}

Doughertyと同僚が開発した静電モデルは、静電引力の違いに基づいて結合エネルギーの傾向を説明します。陽イオン-π ペアの相互作用エネルギーは、アレーンの π 面上の静電ポテンシャルとよく相関していることがわかりました。11 種類の Na ⁺芳香族付加物について、異なる付加物間の結合エネルギーの変動は、静電差によって完全に説明できます。実際には、一連のアレーンの静電ポテンシャル マップの視覚的表現に基づいて、傾向を定性的に予測できます。静電引力は、陽イオン-π 結合の唯一の要素ではありません。たとえば、1,3,5-トリフルオロベンゼンは、四重極モーメントが無視できるほど小さいにもかかわらず、陽イオンと相互作用します。非静電力が存在する間、これらの要素はさまざまなアレーンにわたって類似しているため、静電モデルは相対的な結合エネルギーを予測するのに役立つツールになります。結合に寄与するその他の「効果」は十分に理解されていません。分極、ドナー-アクセプター^{[永久デッドリンク‍]}、電荷移動相互作用が関係していると考えられていますが、エネルギー傾向は、アレーンとカチオンがこれらの効果を利用する能力とうまく一致していません。たとえば、誘導双極子が制御効果である場合、シクロヘキサンなどの脂肪族化合物はカチオン–πの良いパートナーになるはずです（しかし、そうではありません）。^[4]

陽イオン-π相互作用は非共有結合であるため、遷移金属とπシステム間の結合とは根本的に異なります。遷移金属は、 d軌道を介してπシステムと電子密度を共有する能力があり、非常に共有結合的な結合を形成し、陽イオン-π相互作用としてモデル化することはできません。

結合の強さには、陽イオンの性質、溶媒和効果、π システムの性質、相互作用の形状など、いくつかの基準が影響します。

静電気学（クーロンの法則）によれば、より小さく、より正に帯電した陽イオンは、より大きな静電引力をもたらします。静電気学によって陽イオンとπの相互作用が予測されるため、電荷密度が大きい陽イオンはπ系とより強く相互作用することになります。

次の表は、気相中におけるベンゼンといくつかの陽イオンとの間の結合のギブズ自由エネルギーの系列を示しています。 ^{[2] [6]}一価の種の場合、気相相互作用エネルギーはイオン半径と相関します（非球形イオン半径は近似値です）。^{[7] [8]}${\displaystyle r_{\mathrm {イオン} }}$

この傾向は、クーロン力が相互作用の強さにおいて中心的な役割を果たすという考えを支持しています。これは、他の種類の結合では、より大きく分極しやすいイオンの方が結合エネルギーが大きいことが予想されるためです。

溶媒の性質によっても、結合の絶対的および相対的な強さが決まります。陽イオン–π相互作用に関するほとんどのデータは、引力が最も顕著になる気相で取得されます。陽イオン–π相互作用によって得られるエネルギーは、溶媒和エネルギーの損失によって部分的に相殺されるため、媒介する溶媒分子によって効果が弱まります。

与えられたカチオン-π付加物では、相互作用エネルギーは溶媒極性の増加とともに減少します。これは、さまざまな溶媒中のメチルアンモニウムとベンゼンの計算された相互作用エネルギーによって確認できます。^[9]

さらに、溶媒和と陽イオン-π効果のトレードオフにより、一連の陽イオンの相互作用強度の順序が変わる。気相では最も電荷密度の高い陽イオンが最も強い陽イオン-π相互作用を持つが、これらのイオンは高い脱溶媒和ペナルティも持つ。これは、アルカリ金属の水中での相対的な陽イオン-π結合強度によって実証されている：^[10]

${\displaystyle {\ce {K+>Rb+\gg Na+,Li+}}}$

異なるアレーンの四重極モーメントを比較することは、相互作用の強さと大まかに相関するため、陽イオン–π 結合の傾向を予測するための有用な定性ツールです。四重極モーメントが大きいアレーンは、一般に陽イオンの結合性に優れています。

しかし、四重極イオンモデルシステムは、陽イオン-π相互作用を定量的にモデル化するために使用することはできません。このようなモデルは点電荷を仮定しているため、陽イオン-π結合距離が短いことを考慮すると有効ではありません。静電気を使用してエネルギーを予測するには、点電荷としての四重極モーメントだけでなく、静電ポテンシャル面全体を考慮する必要があります。^[2]

置換基の電子的性質も引力の強さに影響する。^[11] 電子吸引基（例えばシアノ−CN）は相互作用を弱めるが、電子供与置換基（例えばアミノ−NH ₂）はカチオン−π結合を強化する。この関係はいくつかの置換基の欄外に定量的に示されている。

カチオン-π結合エネルギーの電子的傾向は、アリール反応性の傾向と完全には類似していない。実際、置換基による共鳴参加の効果は、アレーンとの多くの化学反応で非常に重要であるにもかかわらず、カチオン-π結合に実質的に寄与しない。これは、さまざまな置換アレーンのカチオン-π相互作用の強さがσ_メタ ハメットパラメータと相関するという観察によって示された。このパラメータは、アリール環に対する官能基の誘導効果を説明することを意図している。 ^[4]

カチオン-π相互作用における置換基効果の起源は、πシステムへの電子の供与またはπシステムからの電子の引き出しによる分極に起因するとされることが多い。^[12]この説明は直感的に理解できるが、その後の研究で欠陥があることが示唆されている。WheelerとHoukによる最近の計算作業は、この効果が主にカチオンと置換基双極子の間の直接的な空間を介した相互作用によるものであることを強く示唆している。この研究では、置換基が存在するはずの場所（余分な水素原子を補正）にある「HX」分子との相互作用と非置換ベンゼンをモデル化した計算により、カチオン-π結合傾向のほぼすべてが説明された。非常に強いπ供与体または受容体の場合、このモデルでは相互作用全体を説明できなかった。このような場合、分極がより重要な要因となる可能性がある。^[5]

ヘテロ原子上の孤立電子対が芳香族系に組み込まれると、複素環はカチオン–π結合に向けて活性化されることが多い（例：インドール、ピロール）。逆に、孤立電子対が芳香族性に寄与しない場合（例：ピリジン）、ヘテロ原子の電気陰性度が勝り、カチオン–π結合能力が弱まる。

古典的に「電子が豊富な」複素環のいくつかは、陽イオン-π結合に関しては貧弱な供与体であるため、複素環の反応性の傾向に基づいて陽イオン-πの傾向を予測することはできません。幸いなことに、前述の微妙な点は、関連する複素環の静電ポテンシャル面に現れています。^[2]

陽イオン–複素環相互作用は必ずしも陽イオン–π相互作用とは限らず、イオンが孤立電子対に直接結合する方が有利な場合もあります。例えば、ピリジン-Na ⁺錯体の場合がこれに該当すると考えられます。

陽イオン-π相互作用は、n<2の場合、おおよそ1/r ^{nの距離依存性を持ちます。この相互作用は、1/r 3}依存性を持つ単純なイオン-四重極相互作用よりも距離の影響を受けにくいです。^[13]

シェリルと同僚による研究では、相互作用の形状をさらに調査し、陽イオン–π相互作用は陽イオンが原子面に対して垂直に位置する場合（下図のθ = 0度）に最も強くなることが確認された。この形状からのバリエーションでも、θ角度が90度に近づくにつれて弱まる大きな相互作用が見られる。軸外相互作用の場合、好ましいϕは陽イオンを2つのH原子の間に配置します。平衡結合距離も軸外角度とともに増加します。陽イオンが炭素環と共面にあるエネルギーは、ポテンシャルエネルギー面上の鞍点であり、これは陽イオンと四重極の正の領域との相互作用が理想的ではないという考えと一致しています。^[14]

理論計算によると、カチオン-π相互作用は水性媒体中のアンモニウム-カルボキシレート塩橋に匹敵し（潜在的にそれよりも強い） 、以下の計算値は溶媒極性が増加するにつれてカチオン-π複合体の強度がそれほど劇的に低下しないことを示しています。この傾向は脱溶媒効果によって合理化できます。塩橋形成は両方の荷電種に対して高い脱溶媒ペナルティを課しますが、カチオン-π複合体はカチオンに対してのみ大きなペナルティを課します。^[9]

自然界の構成要素には芳香族基が豊富に含まれています。最近、かつては純粋に疎水性であると考えられていた多くの構造的特徴が、実際には陽イオン-π相互作用に関与していることが明らかになりました。フェニルアラニン、トリプトファン、チロシン、ヒスチジンなどのアミノ酸側鎖は、荷電アミノ酸側鎖、金属イオン、小分子神経伝達物質、医薬品などの陽イオン種と結合することができます。実際、 （陽イオンに対する親和性に基づいて）陰イオン基を含むと仮定されていた高分子結合部位は、複数のケースで芳香族残基で構成されていることが判明しています。陽イオン-π相互作用は窒素側鎖のpKaを調整し、プロトン化された形態の存在量を増やすことができます。これはタンパク質の構造と機能に影響を及ぼします。^[15] この文脈ではあまり研究されていませんが、DNA塩基も陽イオン-π相互作用に参加できます。^{[16] [17]}

陽イオン-π相互作用がタンパク質構造において役割を果たしていることを示す初期の証拠は、結晶構造データにおいて芳香族側鎖が窒素含有側鎖（プロトン化された陽イオン種として存在する可能性がある）と不均衡な頻度で密接に接触しているように見えるという観察でした。

1986年にバーリーとペツコが発表した研究では、多様なタンパク質を調べたところ、芳香族残基のフェニルアラニン、チロシン、トリプトファンの約50%がアミノ基から6Å以内にあることが分かりました。さらに、窒素含有側鎖のリジン、アスパラギン、グルタミン、ヒスチジンの約25%が芳香族残基とファンデルワールス接触しており、アルギン酸の50%が複数の芳香族残基（平均2つ）と接触していました。^[18]

より大規模なデータセットの研究では、陽イオン性側鎖と芳香族側鎖が交互に積み重なる劇的な配列を含む同様の傾向が見られた。NH水素が芳香族残基に向かって整列している場合もあれば、陽イオン部分がπシステムの上に積み重なっている場合もある。特にArgとTrpの密接な接触で強い傾向が見られた。特にArgのグアニジニウム部分は、芳香族残基の上に積み重なる傾向が高く、同時に近くの酸素原子と水素結合もする。^{[19] [20] [21]}

分子認識における陽イオン-π相互作用の例としては、ニコチン性アセチルコリン受容体（nAChR）が挙げられます。nAChRは、その内因性リガンドであるアセチルコリン（正に帯電した分子）を、陽イオン-π相互作用を介して第四級アンモニウムに結合します。nAChR神経受容体は、アセチルコリンが結合すると開く、よく研究されているリガンド依存性イオンチャネルです。アセチルコリン受容体は、パーキンソン病、アルツハイマー病、統合失調症、うつ病、自閉症など、多くの神経疾患の治療標的となっています。Doughertyらの研究では、重要なトリプトファン残基に特定の構造変化をもたらし、活性結果を陽イオン-π結合能力と相関させることで、陽イオン-π相互作用がnAChRの結合と活性化に重要であることが確認されました。[ ^22]

nAChRは脳内でニコチンを結合させるのに特に重要で、ニコチン依存症において重要な役割を果たしている。ニコチンは、特にプロトン化された場合、アセチルコリンと類似した薬理作用を持つ。ニコチンが筋肉活動に影響を与えずに脳の受容体を選択的に活性化する能力の中心には、陽イオン-π相互作用があることを裏付ける強力な証拠がある。^{[23] [24]}

さらなる例は、植物のUV-B感知タンパク質UVR8に見られる。いくつかのトリプトファン残基は、カチオン-π相互作用を介してアルギニン残基と相互作用し、アルギニン残基は、タンパク質の2番目のコピー上の酸性残基と塩橋を形成する。トリプトファン残基による光子の吸収がこの相互作用を阻害し、タンパク質二量体の解離につながると 提案されている^{[25] 。}

カチオン-π結合は細胞表面認識においても重要であると考えられている^{[2] [26]}

陽イオン-π相互作用は、遷移状態における正電荷の蓄積を安定化させることで化学反応を触媒することができる。この種の効果は酵素系で観察される。例えば、アセチルコリンエステラーゼには、その活性部位に第四級アンモニウムと結合する重要な芳香族基が含まれている。^[2]

多環化酵素も陽イオン-π相互作用に依存している。プロトン誘発スクアレンの多環化は（潜在的に協奏的な）陽イオンカスケードを経て進行するため、陽イオン-π相互作用は分散した正電荷を安定化するのに理想的である。スクアレン-ホペンシクラーゼの結晶構造は、活性部位が芳香族残基で覆われていることを示している。^[27]

陽イオン-π相互作用は合成分子の結晶でも観察されている。例えば、青木らはインドール-3-酢酸コリンエステルと非荷電類似体の固体構造を比較した。荷電種ではインドールとの分子内陽イオン-π相互作用が観察され、格子内の隣接分子のインドール部分との相互作用も観察された。等配中性化合物の結晶では同じ折り畳みは観察されず、tert-ブチル基と隣接インドールとの相互作用はない。^[28]

カチオン-π相互作用に関する初期の研究のいくつかは、シクロ ファンホスト-ゲスト化学における荷電窒素分子の相互作用を調べることであった。アニオン可溶化基が芳香族ホストカプセルに付加されている場合でも、カチオンゲストは多くの場合πシステムと結合することを好むことがわかった。右に示すタイプのホストは、Nアルキル化反応を触媒してカチオン生成物を形成することもできた。^[29]

最近では、カチオン-π中心基質結合と触媒作用が、レイモンドとバーグマンによって開発された超分子金属配位子クラスター触媒系に関係していることが示唆されている。 ^[30]

π システムは、さまざまな官能基との多用途な非共有結合相互作用のため、超分子アセンブリにおける重要な構成要素です。特に、π-π、CH-π、および π-カチオン相互作用は、超分子アセンブリと認識に広く使用されています。

π-π 相互作用は 2 つの &pi-システム間の直接的な相互作用に関係し、陽イオン–π 相互作用は陽イオンと π-システムの面との静電相互作用から生じます。これら 2 つの相互作用とは異なり、CH-π 相互作用は主に CH 軌道と π-システム間の電荷移動から生じます。

π-π相互作用を超分子アセンブリに適用した注目すべき例は、カテナンの合成です。カテナン合成の主な課題は、分子を制御された方法で連結することです。ストッダートと同僚は、電子豊富なベンゼン誘導体と電子不足のピリジニウム環の間の強いπ-π相互作用を利用する一連のシステムを開発しました。^[31] [2]カタネンは、ビス(ピリジニウム) (A)、ビスパラフェニレン-34-クラウン-10 (B)、および1,4-ビス(ブロモメチル)ベンゼンCを反応させることで合成されました（図2）。AとBの間のπ-π相互作用により、連結されたテンプレート中間体の形成が導かれ、これが化合物Cとの置換反応によってさらに環化されて[2]カテナン生成物が生成されました。

カチオン-π相互作用は、歴史的に多くの有機反応において、注目されてはいないものの、重要であった可能性が高い。しかし、最近、触媒設計における潜在的な応用が注目されている。特に、非共有結合性有機触媒は、カチオン-π結合特性と相関する反応性および選択性の傾向を示すことがあることがわかっている。ヤコブセンと同僚によって開発された多環化反応は、以下に示す触媒を使用して特に強いカチオン-π効果を示している。^[32]

多くの点で、陰イオン–π相互作用は陽イオン–π相互作用の逆ですが、基本的な原理は同じです。現在までに知られている例は大幅に少ないです。負電荷を引き付けるためには、π系の電荷分布を逆転させる必要があります。これは、π系に沿っていくつかの強力な電子吸引置換基を配置することによって達成されます（例： ヘキサフルオロベンゼン）。^[33]陰イオン–π効果は、特定の陰イオンの化学センサーで有利に利用されています。^[34]

• スタッキング（化学）
• 塩橋（タンパク質）

• JC Ma; DA Dougherty (1997). 「陽イオン–π相互作用」. Chem. Rev. 97 ( 5): 1303–1324. doi :10.1021/cr9603744. PMID  11851453.。
• Dougherty, DA; Stauffer, DA (1990 年 12 月)。「合成受容体によるアセチルコリンの結合: 生物学的認識への影響」。Science . 250 ( 4987 ): 1558–1560。Bibcode : 1990Sci ... 250.1558D。doi : 10.1126/science.2274786。ISSN 0036-8075。PMID  2274786。S2CID  20210121  。