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内皮細胞アネルギーは血管新生の過程における状態であり、[2]血管の内側を覆う内皮細胞が炎症性サイトカインに反応できなくなります。[3] [4]これらのサイトカインは、腫瘍などの炎症部位の組織への血液からの白血球浸潤を可能にする細胞接着分子の発現を誘導するために必要です。腫瘍を免疫系から保護するこの状態は、血管新生増殖因子への曝露の結果です。
内皮細胞のアネルギーの他に、免疫チェックポイント分子（PD-L1 /2など）や白血球に死のシグナルを送ることができるタンパク質（Fasリガンドやガレクチン-1）の発現など、免疫からの逃避に寄与する血管メカニズムが他にもあります。
白血球浸潤
炎症部位における白血球浸潤の形成は、血液中の白血球と血管壁との相互作用に依存します。この相互作用と白血球の血管外漏出は、白血球と内皮の両方にある細胞接着分子によって媒介されます。内皮細胞は通常、接着分子を低レベルで発現しますが、炎症部位では、インターロイキン 1、インターフェロン ガンマ、腫瘍壊死因子アルファなどの炎症性サイトカインにさらされるため、これらの接着分子が発現します。
血管新生は白血球の浸潤を阻止する
内皮細胞アネルギーは、1996 年に腫瘍内の内皮細胞が、血管内皮増殖因子 (VEGF) や線維芽細胞増殖因子 (FGF) などによる血管新生刺激にさらされた結果として、細胞間接着分子 1 (ICAM-1、CD54)、血管細胞接着分子 1 (VCAM-1、CD106)、E セレクチン(CD62E) などの接着分子の発現をアップレギュレーションできないことが示されたときに初めて説明されました。[3] [4]腫瘍内の内皮細胞アネルギーの結果、白血球は腫瘍に到達できず、抗腫瘍免疫応答が妨げられます。内皮細胞アネルギーの誘導に次いで、進行中の血管新生は複数のレベルで免疫抑制的です。[5]
抗血管新生は内皮細胞の無力症を克服し、免疫療法を改善する
この形態の免疫抑制は血管新生刺激によって媒介されるため、抗血管新生療法は内皮細胞無反応を逆転させ、白血球が腫瘍に浸潤し、抗腫瘍免疫を刺激できることが示された。[6] [7]内皮細胞無反応を克服することが、抗血管新生療法と免疫療法（主に免疫チェックポイント阻害薬）を組み合わせた癌の臨床治療の現在の成功の根底にある。[8] [1]
初期のプログラム
内皮細胞アネルギーは胚の段階でも発生し、免疫サイレント状態下での胚の効率的な発育を可能にし、胚を母体の免疫反応から保護するのに役立つことが示唆されている。腫瘍はこのプロセスを乗っ取り、内皮細胞アネルギーを介した免疫抑制のサポートを受けて増殖する。[9]
歴史
内皮細胞無力症の概念は1996年にグリフィオンとその同僚によって導入されました。[1]
参考文献
- ^ abc Huinen ZR、Huijbers EJ、van Beijnum JR、Nowak-Sliwinska P、Griffioen AW（2021年8月）。「抗血管新生剤 - 腫瘍内皮細胞アネルギーの克服と免疫療法の成果の改善」。Nature Reviews 。 臨床腫瘍学。18 （8）：527–540。doi ：10.1038/s41571-021-00496-y。PMID 33833434。S2CID 233187995 。
- ^ Dudley AC、Griffioen AW（2023年4月）。「病的な 血管新生：メカニズムと治療戦略」。血管 新生。26（3）：313–347。doi ： 10.1007 /s10456-023-09876-7。PMC 10105163。PMID 37060495。
- ^ ab Griffioen AW、Damen CA、Martinotti S、Blijham GH、Groenewegen G (1996 年 3 月)。「ヒト悪性腫瘍における内皮細胞間接着分子 1 の発現の抑制: 血管新生因子の役割」。Cancer Research。56 ( 5 ): 1111–1117。PMID 8640769 。
- ^ ab Griffioen AW、Damen CA、Blijham GH、Groenewegen G (1996 年 7 月)。「腫瘍血管新生は腫瘍関連内皮の炎症反応の減少を伴う」。Blood . 88 (2): 667–673. doi :10.1182/blood.V88.2.667.bloodjournal882667. PMID 8695814. S2CID 35620015。
- ^ Fukumura D, Kloepper J, Amoozgar Z, Duda DG, Jain RK (2018年5月). 「抗血管新生薬を用いたがん免疫療法の強化：機会と課題」. Nature Reviews. Clinical Oncology . 15 (5): 325–340. doi :10.1038/nrclinonc.2018.29. PMC 5921900. PMID 29508855 .
- ^ Dings RP、Vang KB、Castermans K、Popescu F、Zhang Y、Oude Egbrink MG、他 (2011 年 5 月)。「T 細胞を介した抗腫瘍反応の増強: がんに対する免疫療法に対する血管新生補助薬」。臨床がん研究。17 (10): 3134–3145。doi : 10.1158 / 1078-0432.CCR -10-2443。PMC 4242153。PMID 21252159。
- ^ Nowak-Sliwinska P、van Beijnum JR、Griffioen CJ、Huinen ZR、Sopesens NG、Schulz R、et al. (2023年5月)。「腫瘍内皮細胞アネルギーの逆転によるVEGF標的治療の炎症誘発活性」。血管 新生。26 ( 2 ): 279–293。doi : 10.1007 /s10456-022-09863-4。PMC 10119234。PMID 36459240。
- ^ Khan KA、Kerbel RS（2018年5月）。「抗血管新生治療による免疫療法の 成果の改善とその逆」。Nature Reviews。臨床腫瘍学。15 （ 5）：310–324。doi ： 10.1038 /nrclinonc.2018.9。PMID 29434333。S2CID 4957378。
- ^ Huijbers EJ、Khan KA、 Kerbel RS、Griffioen AW（2022年1月）。「腫瘍は免疫から逃れるために胎児の血管プログラムを復活させる」。 サイエンス免疫学。7 （ 67）：eabm6388。doi ：10.1126/sciimmunol.abm6388。PMID 35030032。S2CID 245933926。