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| エイリアス | RAD9A、RAD9、RAD9 チェックポイント クランプ コンポーネント A | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム：603761; MGI : 1328356;ホモロジーン：32118;ジーンカード：RAD9A; OMA :RAD9A - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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細胞周期チェックポイント制御タンパク質RAD9Aは、ヒトではRAD9A遺伝子によってコードされるタンパク質です。[5] Rad9は、酵母細胞におけるDNA損傷に反応して細胞周期のG2停止を誘導することが示されています。Rad9はもともと出芽酵母細胞で発見されましたが、ヒト相同体も発見されており、研究ではSチェックポイントとG2チェックポイントの分子メカニズムが真核生物で保存されていることが示唆されています。[6]したがって、酵母細胞で発見されたものは、ヒト細胞でも同様である可能性があります。
関数
この遺伝子産物は、DNA損傷に反応して細胞周期停止およびDNA損傷修復に必要な細胞周期チェックポイントタンパク質であるS. pombe rad9と非常に類似している。このタンパク質は3'から5'エキソヌクレアーゼ活性を有することがわかっており、DNA損傷の感知および修復の役割に寄与している可能性がある。これはRad1およびHus1とチェックポイントタンパク質複合体を形成する。これはRad9-Rad1-Hus1または9-1-1複合体としても知られている。この複合体はチェックポイントタンパク質Rad17によってDNA損傷部位にリクルートされ、チェックポイントシグナル伝達カスケードをトリガーするために重要であると考えられている。この遺伝子では代替ポリA部位の使用が注目されている。[7]この複合体はDNA塩基除去修復において役割を果たす。Hus1はMYH DNAグリコシラーゼに結合して刺激し、これが塩基除去修復を刺激する。[8] Rad9は最も強い親和性でDNAに結合し、複合体を損傷DNAに付着させる。Rad1は他の塩基除去因子をリクルートする。これまでの研究では、Rad9はDNAの修復には必要ではないと示唆されているが[9]、それはRad9がDNA損傷の修復において依然として役割を果たせることを意味するものではない。Rad9が変異した場合、機能喪失を補うことができるDNA修復の他の経路またはメカニズムが存在する可能性がある。[8]
細胞周期における役割
DNA 損傷は、環境ストレスや内部ストレス、活性酸素種、放射線、発がん物質への曝露など、さまざまな要因によって発生します。これらの事象では、特殊なタンパク質キナーゼ ATR と ATM が損傷した DNA を認識し、さまざまなタンパク質を損傷部位にリクルートします。その結果、ATR と ATM はさまざまなタンパク質を損傷部位にリクルートし、分裂前に細胞周期の進行を停止します。まず、9-1-1 複合体が ATR によってリクルートされ、リン酸化によって活性化され、損傷部位でリングを形成します。9-1-1 複合体は、DNA に結合するために、補因子として独立して損傷部位にリクルートされる Rad17-RFC を必要とします。次に、今度は Rad-1 と Hus-1 なしで Rad-9 が部位にリクルートされ、ATR によって再びリン酸化されます。この活性化により、損傷した染色体の周囲に Rad-9 オリゴマーが形成され、これが CHK-2 のリクルーターとして機能します。 CHK-2は損傷部位に到達すると、ATRによってリン酸化され、損傷部位から放出されて細胞周期の進行を阻害する標的に結合します。このようにして、Rad9は、細胞周期制御システムで機能する主要なタンパク質間の相互作用を促進し、有糸分裂期が始まる前にDNAの完全性を確保するアダプタータンパク質として機能します。[10]
DNA修復における役割/相互作用
細胞には、体内の放射線、発がん物質、活性酸素種へのさまざまな曝露の結果として頻繁に活性化する多数の DNA 修復メカニズムがあります。このようなイベントでは、DNA ヌクレオチドの酸化塩基損傷がよく見られます。Rad-9 はほとんどの DNA 修復メカニズムに関係しており、各経路内の複数のタンパク質と相互作用して重要な役割を果たします。たとえば、Rad-9 は、塩基除去修復プロセスを担う多くの重要なタンパク質の活性化因子として機能します。まず、Rad-9 は、特定のヌクレオチド損傷の修復を担う多くの DNA グリコシラーゼ、たとえばヒト NEIL1 DNA グリコシラーゼ、チミン DNA グリコシラーゼ、8-オキソグアニン DNA グリコシラーゼ (OGG1) と相互作用します。[11]さらに、Rad-9は、遊離タンパク質として、または9-1-1複合体の一部として、塩基除去修復プロセスの一部である残りのタンパク質と相互作用し、さまざまな段階での進行を導きます。Rad-9は、アプリン酸/ピリミジン酸エンドヌクレアーゼ1（APE1）、ポリメラーゼβ（Polβ）、フラップエンドヌクレアーゼ1（FEN1）、およびDNAリガーゼIとの相互作用が知られています。[12] DNA複製中に、ヌクレオチドが削除、挿入、または不一致になる点突然変異が多数発生する可能性があり、これらはすべて有糸分裂が発生する前に修復されなければなりません。Rad-9は、ミスマッチ修復タンパク質複合体MLH1、MSH2、MSH3、およびMSH6といくつかの重要な相互作用を持つことが示唆されています。また、以下の修復機構との相互作用が知られている：ヌクレオチド除去修復（NER）、DNA鎖間架橋抵抗、相同組換え（HR）[13]
アポトーシスにおける役割
通常、細胞は、有糸分裂前に DNA を修復し、適切な機能を回復するためのチェックポイントと修復メカニズムを多数備えています。しかし、DNA 損傷が修復メカニズムにとって大きすぎる場合、細胞はアポトーシスを活性化して細胞死を引き起こす可能性があります。このような場合、Rad9 が過剰発現し、ミトコンドリアに移行します。タンパク質の N 末端にある BH3 モチーフは、ミトコンドリアで抗アポトーシス活性を生成する Bcl-2 および Bcl-xL タンパク質を阻害し、細胞死を促進します。[14] DNA に損傷を与えるストレスの多い状況では、チロシンキナーゼ C-Abl が BH3 モチーフにあるチロシンである Y38 をリン酸化して BH3 モチーフを活性化し、アポトーシスを誘導する rad-9 Bcl-xL 結合を促進します。[15]
腫瘍形成における役割
生物が一生の間に蓄積する体細胞変異は、曝露されるさまざまな化学物質とともに、がんを引き起こします。9-1-1 複合体の一部として細胞周期阻害における Rad-9 の広範な役割と、DNA 修復を担うタンパク質との相互作用を考えると、Rad-9 には多くの腫瘍抑制の役割があり、その機能喪失が腫瘍形成につながると合理的に推測できます。Rad-9 の腫瘍抑制の側面は、広範な DNA 損傷の場合にアポトーシスを活性化するというその重要な機能からもわかります。その重要な役割を考えると、影響力のある Rad-9 変異はがんを引き起こす可能性があります。しかし、Rad-9 の過剰発現は多くの形態の肺がんや前立腺がんと関連していることから、タンパク質の相互作用の複雑さは明らかです。さらに、多くの研究調査により、Rad-9 タンパク質は腫瘍細胞の生存に必要であることがわかっています。高い突然変異率、複製の停止、全体的な複製ストレスのため、腫瘍細胞は分裂速度の要求に対応するために DNA 損傷メカニズムに大きく依存しています。これらの最近の研究結果から、Rad-9 は特定の腫瘍細胞の増殖に必要な発癌特性と、正常細胞増殖の制御に必要な腫瘍抑制特性を持つ二重機能タンパク質であると説明されています。このタンパク質の完全な複雑性と細胞周期制御システムに対するその重要性を明らかにするには、Rad-9 の発癌特性に関する今後の研究が必要です。[16]
減数分裂における役割
RAD9A- RAD1 - HUS1 (9A-1-1) 複合体は、減数分裂中に存在する DNA 二重鎖切断の修復を促進するために使用されます[17]哺乳類の減数分裂細胞では、RAD9A と HUS1 のパラログである RAD9B と HUS1B も発現しており、代替の 9-1-1 複合体を形成すると予測されています。これらの複合体は、減数分裂中に相同染色体のシナプシス、二重鎖切断の修復、およびATRシグナル伝達を促進します。 [17] ATR はDNA 損傷を感知し、DNA 損傷チェックポイントを活性化することに関与しており、真核生物の細胞周期停止につながります。条件付きノックアウトマウスモデルでは、精巣でのRad9aの喪失により、減数分裂前期に DNA 二重鎖切断が持続し、精巣のサイズが小さくなり、精子数が減少し、生殖能力が低下します。[17]
歴史
Rad9は、DNA損傷に反応してG2細胞周期停止を促進する遺伝子として、Weinertらによって最初にSaccharomyces cerevisiaeで発見されました。[9]この研究グループは酵母細胞に放射線を照射してDNA損傷を誘発し、多くの異なる変異体をテストしました。彼らは7つのrad変異体をテストし、 rad9変異体を除いてすべての変異体が正常にG2停止を起こしました。rad9変異体はG2停止を起こさず、代わりに細胞周期を進め、DNAが修復されなかったために多くの細胞が死滅しました。[9]このことから、彼らはRad9がG2細胞周期停止を引き起こすために必要であると疑いました。これを確認するために、彼らはrad9の二重変異体とDNA修復欠損株rad52をテストし、細胞がG2で停止できなかったことを発見しました。これは、機能するRad9遺伝子がG2停止を誘発するために必要であることをさらに証明しています。次に、研究者らは微小管阻害剤であるMBCを使用して細胞をG2期で人工的に停止させ、 Rad9遺伝子がDNA修復にも必要かどうかをテストした。その結果、rad9変異体をG2期で停止させ、放射線を照射してDNA損傷を誘発し、MBCによってG2期で4時間停止させたところ、細胞はDNAを修復し、正常に分裂できることがわかった。[9]この結果は、Rad9がDNA修復に必要ではないことを示唆している。研究者らは、Rad9は細胞をG2期で停止させ、染色体伝達の忠実性を確保するのに不可欠な重要な遺伝子だが、DNA修復には必要ではないと結論付けた。
インタラクション
Rad9 はサイクリン依存性キナーゼによる多重リン酸化によって活性化され、下流の Mec1 を介して Rad53 を活性化します。[18]また、Mrc1 は Rad53 を損傷した DNA にリクルートするために協力的に働くことも示されています。[19] 9-1-1 複合体の後、Rad9 は Mec1 によって広範囲にリン酸化され、染色体上でより多くの Rad9 オリゴマーの自己会合を引き起こす可能性があります。さらにリン酸化されると Rad53 の結合部位が生成され、これも Mec1 によって活性化され、細胞周期制御システムでその標的を追跡します。Rad9 は DNA 修復自体を行わず、信号を送信するアダプタータンパク質にすぎません。[10] Rad9 は p53 と相互作用することも示されており、p53 の特定の機能を模倣することさえできます。[6]
Rad9はp53と同じプロモーター領域に結合してp21をトランス活性化し、サイクリンとCDKを阻害して細胞周期の進行を停止できることが示されています。p21をトランス活性化することに加えて、Rad9は遺伝子プロモーター内のp53のような応答要素に結合することで塩基除去修復遺伝子NEILの転写を制御することもできます。[6]
RAD9A は以下と相互作用することが示されています:
構造
Rad9タンパク質には、DNA損傷修復に関与する多くのタンパク質に見られるBRCT（BRCA1カルボキシル末端）モチーフのカルボキシ末端タンデムリピートが含まれています。[33]このモチーフはRad9が機能するために必要です。BRCTモチーフが除去されると、野生型Rad9と比較して細胞生存率が大幅に低下しました。Rad9は通常、DNA損傷後に過剰リン酸化されます。[34]また、BRCTモチーフのないrad9変異体ではリン酸化が見られなかったため、リン酸化部位がこのドメインにある可能性があります。同じ変異体は、下流のRad53をリン酸化することもできませんでした。[34]
タンパク質の構造は複雑で、機能ドメインとタンパク質相互作用の場となっています。一般的に、タンパク質は391個のアミノ酸で構成され、N末端とC末端の2つのサブセクションに分けられます。N末端には、9-1-1複合体を形成するためのRad-1およびHus-1への重要な結合部位として機能する、増殖細胞核抗原（PCNA）様ドメインが2つあります。また、N末端に位置するBH3モチーフは、ミトコンドリア内のBcl-2ファミリータンパク質に結合してアポトーシスを誘導するために重要です。最後に、DNA修復に不可欠な3-5'エキソヌクレアーゼ活性があります。一方、C末端には、プロリンリッチサイト、核局在シグナル（NLS）、およびテールがあります。これらの領域はすべて、DNA損傷応答のさまざまなコンポーネント、特にセリンおよびスレオニンリン酸化部位を持つNLSへの重要な結合部位として機能します。[13]
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