Loading article…
| クコンプレックスファミリー | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 識別子 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| エイリアス | Ku70:Ku80 ヘテロダイマーKu70:Ku80Ku 自己抗原 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | GeneCards : [1]; OMA :- オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| ウィキデータ | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| X線修復 クロス補完5 | |||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
DNAに結合したヒトKuの結晶構造。Ku70は紫色、Ku80は青色、DNA鎖は緑色で示されています。[1] | |||||||
| 識別子 | |||||||
| シンボル | ＸＲＣＣ５ | ||||||
| 代替記号 | ク80 | ||||||
| NCBI遺伝子 | 7520 | ||||||
| HGNC | 12833 | ||||||
| オミム | 194364 | ||||||
| ＰＤＢ | 1ジェイ | ||||||
| 参照シーケンス | NM_021141 | ||||||
| ユニプロット | P13010 | ||||||
| その他のデータ | |||||||
| 軌跡 | 第2章第 35節 | ||||||
| |||||||
| X線修復 クロス補完6 | |||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 識別子 | |||||||
| シンボル | ＸＲＣＣ６ | ||||||
| 代替記号 | Ku70、G22P1 | ||||||
| NCBI遺伝子 | 2547 | ||||||
| HGNC | 4055 | ||||||
| オミム | 152690 | ||||||
| ＰＤＢ | 1ジェイ | ||||||
| 参照シーケンス | NM_001469 | ||||||
| ユニプロット | P12956 | ||||||
| その他のデータ | |||||||
| 軌跡 | 第22章 11-13節 | ||||||
| |||||||
| Ku70/Ku80 N末端アルファ/ベータドメイン | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
 Kuヘテロダイマーの結晶構造 | |||||||||
| 識別子 | |||||||||
| シンボル | くーん | ||||||||
| パム | PF03731 | ||||||||
| ファム一族 | CL0128 | ||||||||
| インタープロ | 著作権 | ||||||||
| SCOP2 | 1jey / スコープ / SUPFAM | ||||||||
| |||||||||
| Ku70/Ku80 ベータバレルドメイン | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
 DNAに結合したKUヘテロダイマーの結晶構造 | |||||||||
| 識別子 | |||||||||
| シンボル | く | ||||||||
| パム | PF02735 | ||||||||
| インタープロ | 著作権 | ||||||||
| プロサイト | PDOC00252 | ||||||||
| SCOP2 | 1jey / スコープ / SUPFAM | ||||||||
| |||||||||
| Ku70/Ku80 C末端アーム | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
DNAに結合したKUヘテロダイマーの結晶構造 | |||||||||
| 識別子 | |||||||||
| シンボル | くーC | ||||||||
| パム | PF03730 | ||||||||
| インタープロ | 著作権 | ||||||||
| SCOP2 | 1jey / スコープ / SUPFAM | ||||||||
| |||||||||
| Ku C末端ドメインのような | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
 ku86のC末端領域の3D溶液構造 | |||||||||
| 識別子 | |||||||||
| シンボル | Ku_PK_bind | ||||||||
| パム | PF08785 | ||||||||
| インタープロ | 著作権 | ||||||||
| SCOP2 | 1q2z / スコープ / SUPFAM | ||||||||
| |||||||||
Kuは、 DNA二重鎖切断末端に結合する二量体タンパク質複合体であり、 DNA修復の非相同末端結合（NHEJ）経路に必要とされる。Kuは細菌からヒトまで進化的に保存されている。祖先細菌のKuはホモ二量体（同じタンパク質の2つのコピーが互いに結合したもの）である。[2]真核生物のKuは、2つのポリペプチド、Ku70（XRCC6）とKu80（XRCC5）のヘテロ二量体であり、ヒトKuタンパク質の分子量が約70 kDaと80 kDaであることからこのように名付けられている。2つのKuサブユニットは、 DNA末端に絡み合うバスケット型構造を形成する。[1]結合すると、KuはDNA鎖を滑り降りることができ、より多くのKu分子が末端に絡み合うことができる。高等真核生物では、KuはDNA依存性タンパク質キナーゼ触媒サブユニット（DNA-PKcs）と複合体を形成し、完全なDNA依存性タンパク質キナーゼであるDNA-PKを形成する。[3] KuはNHEJに関与する他のタンパク質が結合できる分子足場として機能し、二本鎖切断を連結に導くと考えられています。
Ku70 および Ku80 タンパク質は、3 つの構造ドメインで構成されています。N末端ドメインはアルファ/ ベータ ドメインです。このドメインは、二量体界面にわずかな貢献しかしません。このドメインは、ロスマン フォールドの6 本鎖ベータ シートで構成されています。[4] Ku70 および Ku80 の中央ドメインは、DNA結合ベータ バレルドメインです。Ku は、糖リン酸骨格と少ししか接触せず、DNA 塩基とは接触しませんが、主溝と副溝の輪郭に立体的にフィットして、二本鎖 DNA を囲むリングを形成し、DNA 分子の 2 回転を包み込みます。切断された DNA 末端の間にブリッジを形成することにより、Ku はDNA 末端を構造的にサポートして整列させ、分解から保護し、切断されていない DNA への無差別結合を防ぐ働きをします。Ku は、DNA を効果的に整列させながら、ポリメラーゼ、ヌクレアーゼ、リガーゼが切断された DNA 末端にアクセスして末端結合を促進できるようにします。[5] C末端アームは、反対側のサブユニットの中央のβバレルドメインを囲むαヘリカル領域です。[1]場合によっては、C末端に4番目のドメインが存在し、DNA依存性タンパク質キナーゼ触媒サブユニットに結合します。[6]
Kuの両サブユニットはマウスで実験的にノックアウトされており、これらのマウスは染色体不安定性を示し、NHEJがゲノム維持に重要であることを示している。[7] [8]
多くの生物において、KuはDNA修復の役割に加えてテロメアにおいて追加の機能を果たします。 [9]
Ku80の豊富さは種の寿命と関係があるようだ。[10]
エージング
Ku70 または Ku80 を欠損した変異マウス、あるいは Ku70 と Ku80 の両方を欠損した二重変異マウスは、早期老化を示す。[11] 3 種類の変異マウスの平均寿命は、野生型コントロールの 108 週間と比較して、約 37 週間で互いに類似していた。老化の 6 つの特定の兆候を調べたところ、3 種類の変異マウスはコントロール マウスと同じ老化兆候を示すが、はるかに若い年齢であることが判明した。変異マウスでは癌の発生率が増加しなかった。これらの結果は、Ku 機能が長寿の保証に重要であり、DNA 修復の NHEJ 経路 (Ku によって媒介される) が、そうでなければ早期老化を引き起こす DNA 二重鎖切断の修復に重要な役割を果たしていることを示唆している。[12] (老化の DNA 損傷理論も参照。)
植物
Ku70とKu80は植物でも実験的に特徴付けられており、他の真核生物と同様の役割を果たしているようです。イネでは、どちらかのタンパク質の抑制が相同組み換え（HR）を促進することが示されている[13]この効果は、シロイヌナズナでの遺伝子ターゲティング（GT）の効率を改善するために利用されました。この研究では、ジンクフィンガーヌクレアーゼ（ZFN）を使用したHRベースのGTの頻度が、 ku70変異体で最大16倍に増加しました[14] DSB修復メカニズムは高度に保存されているため、この結果は真核生物全体のゲノム編集に有望な意味合いを持っています。大きな違いは、植物では、Kuが、平滑末端または短い（≤ 3-nt）3'オーバーハングを特徴とする代替テロメア形態の維持にも関与していることです。 [15]この機能はDSB修復におけるKuの役割とは無関係であり、Ku複合体のDNAに沿った転座能力を除去すると、DNA修復を阻害しながら鈍端テロメアが保存されることが示されている。[16]
細菌および古細菌
細菌は通常、Ku遺伝子を1つしか持っていません（持っている場合）。珍しいことに、Mesorhizobium lotiにはmlr9624とmlr9623の2つの遺伝子があります。[17]
古細菌も通常はKu遺伝子を1つしか持たない（1つしか持たない種は約4％）。細菌との広範な水平遺伝子伝播により、進化の歴史は不明瞭になっている。[18]
細菌および古細菌の Ku タンパク質は、中央のベータバレルドメインのみを持つという点で、真核生物の Ku タンパク質とは異なります。
名前
「Ku」という名前は、発見された日本人患者の姓に由来しています。[19]
参考文献
- ^ abc PDB : 1JEY ; Walker JR、Corpina RA、 Goldberg J (2001年8月)。「DNAに結合したKuヘテロダイマーの構造と二本鎖切断修復への影響」 。Nature。412 ( 6847 ):607–14。Bibcode : 2001Natur.412..607W。doi :10.1038/35088000。PMID 11493912。S2CID 4371575。
- ^ Doherty AJ、Jackson SP、 Weller GR（2001年7月）。「Ku DNA修復タンパク質の細菌ホモログの同定」。FEBS Lett。500 （ 3）：186–8。doi ：10.1016 /S0014-5793（01） 02589-3。PMID 11445083。S2CID 43588474 。
- ^ Carter T、Vancurová I、Sun I、Lou W、DeLeon S (1990 年 12 月)。「HeLa 細胞核からの DNA 活性化タンパク質キナーゼ」。Mol . Cell. Biol . 10 (12): 6460–71. doi :10.1128/MCB.10.12.6460. PMC 362923. PMID 2247066 。
- ^ Sugihara T, Wadhwa R, Kaul SC, Mitsui Y (1999年4月). 「精巣特異的メタロチオネイン様タンパク質テスミンは、男性生殖細胞分化の初期マーカーである」. Genomics . 57 (1): 130–6. doi :10.1006/geno.1999.5756. PMID 10191092.
- ^ Aravind L、Koonin EV (2001 年 8 月)。「真核生物の DNA 末端結合タンパク質 Ku の原核生物相同体、Ku タンパク質の新規ドメイン、および原核生物の二本鎖切断修復システムの予測」。Genome Res . 11 (8): 1365–74. doi :10.1101/gr.181001. PMC 311082. PMID 11483577 。
- ^ Harris R、Esposito D、Sankar A、Maman JD、Hinks JA、Pearl LH、Driscoll PC (2004 年 1 月)。「Ku86 の C 末端領域 (Ku86CTR) の 3D 溶液構造」。J . Mol. Biol . 335 (2): 573–82. doi :10.1016/j.jmb.2003.10.047. PMID 14672664。
- ^ ディフィリパントニオ MJ、ジュー J、チェン HT、メフレ E、ヌッセンツヴァイク MC、マックス EE、リード T、ヌッセンツヴァイク A (2000 年 3 月)。 「DNA修復タンパク質Ku80が染色体異常や悪性化を抑制する」。自然。404 (6777): 510–4。Bibcode :2000Natur.404..510D。土井：10.1038/35006670。PMC 4721590。PMID 10761921。
- ^ Ferguson DO、Sekiguchi JM、Chang S、Frank KM、Gao Y、DePinho RA、Alt FW (2000 年 6 月)。「DNA 修復の非相同末端結合経路はゲノム安定性と転座抑制に必要である」。Proc . Natl. Acad. Sci. USA . 97 (12): 6630–3。Bibcode : 2000PNAS ...97.6630F。doi : 10.1073/pnas.110152897 . PMC 18682 . PMID 10823907。
- ^ Boulton SJ、 Jackson SP (1998 年 3 月)。「Ku 依存性非相同末端結合経路の構成要素はテロメア長の維持とテロメアサイレンシングに関与している」。EMBO J. 17 (6): 1819–28. doi :10.1093/emboj/17.6.1819. PMC 1170529. PMID 9501103 。
- ^ Lorenzini A、Johnson FB、Oliver A、Tresini M、Smith JS、Hdeib M、Sell C、Cristofalo VJ、Stamato TD (2009 年 11 月～12 月)。「種の寿命と DNA 二重鎖切断認識には有意な相関関係があるが、テロメア長とは相関関係がない」。Mech Ageing Dev . 130 (11～12): 784～792. doi :10.1016/j.mad.2009.10.004. PMC 2799038 . PMID 19896964.
- ^ Li H, Vogel H, Holcomb VB, Gu Y, Hasty P (2007). 「Ku70、Ku80、またはその両方の欠失は、癌の大幅な増加なしに早期老化を引き起こす」Mol. Cell. Biol . 27 (23): 8205–14. doi :10.1128/MCB.00785-07. PMC 2169178. PMID 17875923 .
- ^ Bernstein H、Payne CM、Bernstein C、Garewal H、Dvorak K (2008)。「修復されていない DNA 損傷の結果としての癌と老化」。DNA損傷に関する新しい研究(編集者: 木村 穂乃香、鈴木 葵) Nova Science Publishers、ニューヨーク、第 1 章、pp. 1-47。オープン アクセス、ただし読み取り専用 https://www.novapublishers.com/catalog/product_info.php?products_id=43247 Archived 2014-10-25 at the Wayback Machine ISBN 978-1604565812
- ^ Nishizawa-Yokoi A, Nonaka S, Saika H, Kwon YI, Osakabe K, Toki S (2012年12月). 「Ku70/80またはLig4の抑制はイネにおける安定形質転換の減少と相同組換えの強化につながる」The New Phytologist . 196 (4): 1048–59. doi :10.1111/j.1469-8137.2012.04350.x. PMC 3532656 . PMID 23050791.
- ^ Qi Y、Zhang Y、Zhang F、Baller JA、Cleland SC、Ryu Y、Starker CG、Voytas DF (2013 年 3 月)。「DNA 修復経路の操作によるアラビドプシスにおける部位特異的変異誘発と遺伝子標的化の頻度の増加」。 ゲノム研究。23 ( 3 ): 547–54。doi :10.1101/ gr.145557.112。PMC 3589543。PMID 23282329。
- ^ Kazda A, Zellinger B, Rössler M, Derboven E, Kusenda B, Riha K (2012年8月). 「平滑末端テロメアによる染色体末端保護」. Genes & Development . 26 (15): 1703–13. doi :10.1101/gad.194944.112. PMC 3418588. PMID 22810623 .
- ^ Valuchova S、Fulnecek J、Prokop Z、Stolt-Bergner P、Janouskova E、Hofr C、Riha K (2017 年 6 月)。「アラビドプシスの平滑末端テロメアの保護は Ku ヘテロダイマーとの物理的結合によって媒介される」。The Plant Cell。29 ( 6 ) : 1533–1545。doi :10.1105/ tpc.17.00064。PMC 5502450。PMID 28584163。
- ^ Pitcher RS、Brissett NC、 Doherty AJ (2007)。「細菌における非相同末端結合：微生物の視点」。Annual Review of Microbiology。61 ( 1)。Annual Reviews：259–82。doi ： 10.1146 /annurev.micro.61.080706.093354。PMID 17506672 。
- ^ Sharda M、Badrinarayanan A、Seshasayee AS（ 2020年12月）。「細菌の非相同末端結合修復の 進化的および比較分析」。ゲノム生物学と進化。12 （12）：2450–2466。doi ： 10.1093/gbe/evaa223。PMC 7719229。PMID 33078828。
- ^ Dynan WS、Yoo S (1998 年4月)。「Kuタンパク質およびDNA依存性タンパク質キナーゼ触媒サブユニットと核酸との相互作用」。核酸研究。26 ( 7):1551–9。doi : 10.1093 / nar /26.7.1551。PMC 147477。PMID 9512523。