シナプス可塑性

神経科学において、シナプス可塑性とは、シナプスの活動の増減に応じて、シナプスが時間とともに強化または弱化する能力のことである。 ^{[ 1 ]}記憶は脳内の相互接続された神経回路によって表現されると仮定されているため、シナプス可塑性は学習と記憶の重要な神経化学的基盤の1つである（ヘッブ理論を参照）。

相関ヘッブ型シナプス可塑性理論は、脳が新しい情報を取り込む際に起こりうる変化に関する最も影響力のある考え方の1つです。細胞Aが細胞Bの発火に頻繁に関与している場合、それらの結合の強さは増加するはずです。強度の増加は、ニューロン集団内の個々のニューロン間の因果関係と反復に基づいています。根本的な要因は、シナプスが正しい応答を担っているということです。^{[ 2 ]}

可塑性変化は、シナプス上に存在する神経伝達物質受容体の数の変化によって生じることが多い。 ^{[ 3 ]}シナプス可塑性を実現するために協力するいくつかの基本的なメカニズムがあり、これにはシナプスに放出される神経伝達物質の量の変化や、細胞がそれらの神経伝達物質にどれだけ効果的に反応するかの変化が含まれる。^{[ 4 ]}興奮性シナプスと抑制性シナプスの両方におけるシナプス可塑性は、シナプス後カルシウム放出に依存していることがわかっている。 ^{[ 3 ]}

1973年、テルジェ・ロモとティム・ブリスは、現在広く研究されている長期増強（LTP）現象を、Journal of Physiology誌に掲載された論文で初めて報告した。この実験は、麻酔をかけたウサギの海馬における穿通路と歯状回間のシナプスで行われた。彼らは、穿通路線維に100Hzの強直性刺激をバースト的に与えると、歯状回においてこれらの線維がシナプスを形成する細胞のシナプス後応答が劇的に、かつ長時間にわたって増強されることを示した。同年、二人は覚醒状態のウサギから得られた非常に類似したデータも発表した。この発見は、海馬が特定の記憶形態において果たす役割が示唆されていたことから、特に注目を集めた。 

シナプス可塑性の2つの分子メカニズムには、NMDAおよびAMPAグルタミン酸受容体が関与しています。NMDAチャネルの開口（細胞の脱分極レベルに関連）はシナプス後Ca2 ⁺濃度の上昇につながり、これは長期増強（LTP）（およびプロテインキナーゼの活性化）と関連付けられています。シナプス後細胞の強い脱分極は、 NMDAイオンチャネルをブロックするマグネシウムイオンを完全に置換し、カルシウムイオンが細胞内に入ることを可能にします。おそらくこれがLTPを引き起こしますが、弱い脱分極はMg2 ⁺イオンを部分的にしか置換しないため、シナプス後ニューロンに入るCa2 ^+が少なくなり、細胞内Ca2 ⁺濃度が低下します（これによりプロテインホスファターゼが活性化され、長期抑圧（LTD）が誘導されます）。^{[ 5 ]}

これらの活性化されたプロテインキナーゼは、シナプス後興奮性受容体（AMPA受容体など）をリン酸化することでカチオン伝導を改善し、シナプスを増強します。また、これらのシグナルはシナプス後膜にさらに受容体をリクルートし、修飾された受容体タイプの産生を刺激することでカルシウムの流入を促進します。これにより、特定のシナプス前刺激によるシナプス後興奮が増加します。このプロセスは、これらのカチオンチャネルを脱リン酸化することで作用するプロテインホスファターゼの活性によって逆転させることができます。^{[ 6 ]}

2番目のメカニズムは、遺伝子転写とCaMKIIやPKAIIなどの主要タンパク質のレベルの変化を調節するセカンドメッセンジャーカスケードに依存しています。セカンドメッセンジャー経路の活性化により、樹状突起スパイン内のCaMKIIとPKAIIのレベルが増加します。これらのタンパク質キナーゼは、樹状突起スパイン体積の増加や、AMPA受容体の細胞膜への付加や透過性を高めるためのイオンチャネルのリン酸化などのLTPプロセスに関連付けられています。^{[ 7 ]}活性化されたタンパク質の局在化または区画化は、樹状突起スパインに局所的な効果を生み出す特定の刺激の存在下で起こります。NMDA受容体からのカルシウム流入は、CaMKIIの活性化に必要です。この活性化は局所刺激を受けたスパインに局在し、隣接するスパインや軸索に広がる前に不活性化されるため、タンパク質活性化の特定の変化が局所化または区画化されて単一の樹状突起スパインの応答性を高めることができるというLTPの重要なメカニズムを示している。個々の樹状突起スパインは、シナプス前細胞に対して独自の応答を形成することができる。^{[ 8 ]}この2番目のメカニズムはタンパク質リン酸化によって引き起こされるが、時間がかかり、持続​​時間も長いため、長期記憶の保存のメカニズムを提供する。LTPの持続時間は、これらのセカンドメッセンジャーの分解によって調節される。たとえば、ホスホジエステラーゼは、シナプス後ニューロンでのAMPA受容体合成の増加に関与しているセカンドメッセンジャーcAMPを分解する。

2 つのニューロン間のシナプス結合の有効性の長期的な変化 (長期増強、または LTP) には、シナプス結合の形成と切断が関与している可能性があります。アクチビン Aのサブユニットをコードするアクチビン β-A などの遺伝子は、LTP の初期段階で上方制御されます。アクチビン分子は、MAP キナーゼ経路を介して樹状突起スパインのアクチンダイナミクスを調節します。樹状突起スパインのF アクチン細胞骨格構造を変化させることで、スパインの首が長くなり、電気的絶縁が増加します。^{[ 9 ]}その結果、LTP が長期的に維持されます。^{[ 10 ]}

シナプス後膜上のイオンチャネルの数はシナプスの強度に影響します。^{[ 11 ]}研究によると、シナプス後膜上の受容体の密度は変化し、刺激に対するニューロンの興奮性に影響します。平衡状態が維持される動的なプロセスでは、N-メチル-D-アスパラギン酸受容体（NMDA受容体）とAMPA受容体は、エキソサイトーシスによって膜に追加され、エンドサイトーシスによって除去されます。^{[ 12 ] [ 13 ] [ 14 ]}これらのプロセス、ひいては膜上の受容体の数は、シナプス活動によって変化する可能性があります。^{[ 12 ] [ 14 ]}実験では、AMPA受容体は、NMDA受容体を介したカルシウム流入によって活性化されるタンパク質キナーゼCaMKIIを介してシナプス後膜との小胞膜融合によってシナプスに運ばれることが示されています。 CaMKIIはリン酸化によってAMPAイオン伝導性も向上させる。^{[ 15 ]} NMDA受容体が高頻度で活性化されると、AMPA受容体のシナプス容量を増加させるタンパク質PSD-95 の発現が増加する。^{[ 16 ]}これがAMPA受容体の長期的な増加につながり、シナプス強度と可塑性を高める。

シナプスの強度が刺激によってのみ強化され、刺激の欠如によってのみ弱められる場合、正のフィードバックループが発生し、一部の細胞は全く発火せず、一部の細胞は過剰に発火することになります。しかし、スケーリングとメタ可塑性と呼ばれる2つの調節型の可塑性も存在し、負のフィードバックを提供します。^{[ 14 ]}シナプススケーリングは、ニューロンが発火率を上下に安定させることができる主要なメカニズムです。^{[ 17 ]}

シナプススケーリングは、約20年前に初めて記述された恒常性可塑性の一種です。これは、ネットワーク活動レベルの慢性的な変化に対する負のフィードバック応答メカニズムであり、普遍的な乗法スケーリング係数に従ってシナプス受容体を調節することにより、ニューロンのシナプス強度が修正されます^{[ 18 ]。[ 14 ]}この効果は、シナプスにおけるNMDA受容体の数を変化させることによって、数時間から数日かけて徐々に現れる（Pérez-Otaño and Ehlers、2005）。シナプススケーリングは恒常性可塑性と相関しており、統合失調症やアルツハイマー病など、いくつかの神経精神疾患や神経疾患の病態生理に影響を与えることが研究によって証明されている。メタ可塑性は、可塑性が発生する閾値レベルを変化させ、時間的に間隔を置いたシナプス活動への統合的な応答を可能にし、LTP および LTD の飽和状態を防ぎます。LTP および LTD (長期抑圧) は NMDA チャネルを介したCa ²⁺の流入に依存しているため、メタ可塑性は NMDA 受容体の変化、カルシウム緩衝の変化、キナーゼまたはホスファターゼの状態の変化、およびタンパク質合成機構のプライミングによる可能性があります。^{[ 19 ]}シナプススケーリングは、入力の長期的変化に応じてすべてのシナプスの強度を上下に調整することにより、ニューロンの活動を安定させるのに役立つ恒常性メカニズムです。^{[ 20 ]} LTP/LTDの影響を受け、スケーリングとメタ可塑性によって修正された神経回路は、ヘッブの法則に従って反響的な神経回路の発達と制御につながり、それが記憶として現れる。一方、シナプスレベルで始まる神経回路の変化は、生物の学習能力に不可欠な部分である。^{[ 21 ]}

シナプス可塑性を生み出す生化学的相互作用には特異性という要素もあり、それは位置の重要性である。プロセスはマイクロドメインで起こる。例えば、AMPA受容体のエキソサイトーシスはt-SNARE STX4によって空間的に制御されている。^{[ 22 ]}特異性は、ナノドメインカルシウムが関与するCAMKIIシグナル伝達の重要な側面でもある。^{[ 8 ]} 樹状突起スパインとシャフト間のPKAの空間勾配も、シナプス可塑性の強度と制御にとって重要である。^{[ 7 ]}シナプス可塑性を変化させる生化学的メカニズムは、ニューロンの個々のシナプスのレベルで起こることを覚えておくことが重要である。生化学的メカニズムはこれらの「マイクロドメイン」に限定されているため、結果として生じるシナプス可塑性は、それが起こった特定のシナプスのみに影響を与える。

これに加えて、近年の研究では、シナプス可塑性が人工ニューラルネットワークのモデルにインスピレーションを与え、計算神経科学や人工ニューラルネットワークにおいて、システムがどのように学習し、変化する入力に適応するかをモデル化するために応用されていることが示されている。シナプススケーリングは生物学的な概念であるだけでなく、人工ニューラルネットワーク（ANN）にも導入されている。シナプススケーリングは、ネットワークの学習効率を高めるのに役立つ。研究によると、シナプススケーリングに基づくアプローチは、フィードフォワードニューラルネットワークやリカレントニューラルネットワークを含むさまざまなネットワークアーキテクチャでパフォーマンスをさらに向上させることができることが示されている。^{[ 23 ]}

LTPとLTDの両方を記述するシナプス可塑性の双方向モデルは、計算神経科学、ニューラルネットワーク、生物物理学における多くの異なる学習メカニズムにとって必要不可欠であることが証明されている。この可塑性の分子的な性質に関する3つの主要な仮説は十分に研究されており、いずれも唯一のメカニズムである必要はない。

1. グルタミン酸放出確率の変化。
2. シナプス後AMPA受容体の挿入または除去。
3. リン酸化および脱リン酸化は、AMPA受容体のコンダクタンスの変化を引き起こす。

これらのうち、後者の2つの仮説は最近数学的に検証され、同一のカルシウム依存性ダイナミクスを持つことが示されており、カルシウムベースの可塑性モデルに対する強力な理論的証拠を提供している。これは、受容体の総数が保存される線形モデルでは次のようになる。

${\displaystyle {\frac {dW_{i}(t)}{dt}}={\frac {1}{\tau ([Ca^{2+}]_{i})}}\left(\Omega ([Ca^{2+}]_{i})-W_{i}\right),}$

どこ

• ${\displaystyle W_{i}}$シナプス結合の重みは${\displaystyle i}$th入力軸索、
• ${\displaystyle [Ca^{2+}]}$カルシウムの濃度は、
• $\displaystyle \tau }$は神経伝達物質受容体の挿入および除去速度に依存する時定数であり、${\displaystyle [Ca^{2+}]}$、 そして
• ${\displaystyle \Omega =\beta A_{m}^{\rm {fp}}}$また、カルシウム濃度にも依存し、カルシウム濃度はある固定点におけるニューロンの膜上の受容体の数に線形的に依存する。

両方${\displaystyle \Omega }$そして$\displaystyle \tau }$実験的に確認されており、両方の仮説の結果と一致している。このモデルは重要な単純化を行っているため、実際の実験予測には適さないが、カルシウムベースのシナプス可塑性依存性の仮説の重要な根拠を提供する。^{[ 24 ]}

短期シナプス可塑性は、数十ミリ秒から数分という短い時間スケールで作用するのに対し、長期シナプス可塑性は数分から数時間持続する。短期シナプス可塑性は、シナプスを強化することも弱めることもできる。

長期抑圧（LTD）と長期増強（LTP）は、興奮性シナプスで起こる、数分以上続く2つの長期可塑性です。^{[ 3 ]} NMDA依存性LTDとLTPは広範囲に研究されており、 NMDA受容体の活性化にはグルタミン酸とグリシンまたはD-セリンの結合が必要であることがわかっています。 ^{[ 27 ]} シナプスのシナプス修飾の転換点は、シナプスの履歴に応じて、それ自体が修飾可能であることがわかりました。^{[ 30 ]}最近、シナプス可塑性のほとんどの形態を説明できる包括的なモデルを提供する試みが数多く行われています。^{[ 31 ]}

スパイクタイミング依存性可塑性（STDP）は、シナプス可塑性の主要な形態であり、広く研究されています。これは、シナプス前ニューロンとシナプス後ニューロンのスパイクの正確なタイミングによって、シナプスが強化されるか弱化されるかが決まる現象です。一般的に、シナプス前ニューロンがシナプス後ニューロンの直前に発火すると、シナプスは強化されます。対照的に、シナプス前ニューロンがシナプス後ニューロンの後に発火すると、シナプスは弱化します。STDPは、脳が記憶を形成し、神経活動を協調させるのに役立つ、正確なタイミングに基づくヘッブ学習の形態を提供します。さらに、STDPは抑制性シナプスでも発生し、ドーパミンやアセチルコリンなどの神経調節物質の影響を受けます。^{[ 38 ]}

ホメオスタシス可塑性は、シナプス強度と神経興奮性を変化させることで神経活動を安定させるシナプス可塑性の一形態です。このホメオスタシス機構は、活動パターンに基づいてシナプスを強化または弱化させるヘッブ型可塑性とは異なり、時間の経過とともにネットワークの安定性を維持することができます。この機構は興奮性シナプス入力と抑制性シナプス入力の比率を調整する働きをするため、回路が成熟する発達期には特に重要です。ホメオスタシス可塑性の障害は神経疾患と関連付けられています。 ^{[ 39 ]}

シナプス強度の変化は機能的可塑性と呼ばれます。シナプス強度の変化には、特定の種類のグリア細胞の異なるメカニズムが関与しており、最も研究されているのはアストロサイトです。^{[ 27 ]}

シナプスは、ニューロン間のコミュニケーションを媒介する高度に特殊化された構造です。シナプス強度の変化の確立には、シナプス前およびシナプス後の両方のメカニズムが関与しています。また、受容体やその他のシナプスタンパク質の移動と合成にも依存します。^{[ 2 ]}

シナプス可塑性の種類ごとに計算上の用途が異なります。^{[ 40 ]} 短期促進はワーキングメモリと読み出しのためのマッピング入力の両方として機能することが実証されており、短期抑制は自己相関を除去するために使用されます。長期増強は空間記憶の保存に使用され、長期抑制はそれぞれ空間特徴の符号化、シナプスの選択的弱化、古い記憶痕跡の消去に使用されます。順方向スパイクタイミング依存性可塑性は、長距離時間相関、時間符号化、時空間符号化に使用されます。逆方向スパイクタイミング依存性可塑性は感覚フィルタリングとして機能します。

シナプス可塑性は、記憶や学習に問題を引き起こす神経変性疾患であるアルツハイマー病などの神経疾患に直接関与していることが知られています。近年の研究では、病気の進行を遅らせる方法として、脳内のバイオマーカーを特定することに焦点が移り始めています。脳脊髄液中に存在するシナプスバイオマーカー、すなわちタンパク質は、700人以上を対象とした研究において、アルツハイマー病の進行の初期指標と関連していることが明らかになりました。

興奮性ニューロン間の情報伝達に関連するバイオマーカー、特にニューロンペントラキシン（NPTX2）の低値が観察され、相関関係が調べられた。NPTX2レベルが低い被験者ではアミロイドの蓄積が認められたが、タウの蓄積は認められず、記憶関連回路に問題があることが示唆された。さらに、NPTX2の減少が記憶障害や内側側頭葉の萎縮と一致していたことから、これらの所見は疾患が完全に発症する前の早期シナプス機能不全を示唆している。

逆に、シナプス可塑性や細胞シグナル伝達の調節因子である14-3-3タンパク質の異常に高いレベルは、神経細胞のストレスの指標となることが分かっている。これらのタンパク質のレベルが高い人は、ストレスや異常な可塑性と関連するアミロイドとタウの両方の蓄積を示した。また、これらのタンパク質のレベルが高いほど、海馬萎縮（海馬の縮小）に対応する記憶力の低下も大きくなることが予測された。

シナプスバイオマーカーは、アルツハイマー病などの神経変性疾患を理解する上で非常に有用です。なぜなら、脳内の異常を早期に明らかにするからです。研究者は、これらのバイオマーカーを用いることで、主要な神経細胞の喪失が起こる前に生じる変化を測定可能な形で追跡できます。早期のシナプス変化を特定することで、科学者は診断の改善、疾患の進行状況のモニタリング、そしてより効果的な治療法の開発に貢献できるのです。

脳が老化するにつれて、多くの人は記憶力と学習能力の低下を経験しますが、これはシナプス可塑性の変化と関連していることが知られています。新しい記憶を作り出す脳の主要な機能である海馬は、加齢とともにその影響を受けます。加齢に伴う神経伝達の弱化という概念は、記憶障害の主な原因として理解されてきましたが、研究者たちは最近、具体的にどのような生物学的変化が原因となっているのかを解明しようとしています。その一因として考えられるのが、記憶とシナプス機能をサポートすることが知られているタンパク質lFG-2を生成するlGF-2遺伝子の調節です。

lGF-2遺伝子は、海馬におけるシナプス可塑性を促進する遺伝子です。ラットを用いた研究で、研究者らは、遺伝子活性を低下させる化学的標識であるメチル化によって、この遺伝子の発現量が減少することを発見しました。このlGF-2の減少は、記憶力の低下や、シナプスを強化するシステムである長期増強の弱化と関連していました。研究者らはさらに一歩進んで、CRISPRベースの手法を用いてこの遺伝子を回復させることで、DNA標識を活性化し、lGF-2プロモーターの発現量を増加させることができるかどうかを検証しました。高齢ラットでは、この治療法によって記憶力とシナプス機能の両方が改善され、これらの加齢に伴う変化を逆転させることで、加齢に伴う脳のシナプス活動を回復できる可能性が示唆されました。

総じて、本研究は加齢に伴う記憶障害における遺伝子活性の重要性を示している。lFG-2遺伝子が加齢とともに過剰にメチル化されると、海馬のシナプス可塑性が弱まる。この変化を逆転させることで、記憶力が向上するだけでなく、脳のシナプス強化能力も高まる。

^{[ 1 ]}

^{[ 2 ]}

• 概要（ 2017年5月2日にWayback Machineにアーカイブ済み）
• フィナーティ研究室、MRC神経変性研究センター、ロンドン
• 脳の基礎知識 シナプス可塑性 シナプス伝達は可塑性がある
• シナプス可塑性、ニューロサイエンスオンライン（テキサス大学ヒューストン校医学部による電子版神経科学教科書）